心房顫動(dòng)基質(zhì)的研究進(jìn)展

林靜 綜述 尹曉盟,2 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011； 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

1 概述

目前研究認(rèn)為，肺靜脈起源的異位興奮灶只是心房顫動(dòng)形成的觸發(fā)成分，而心房顫動(dòng)得以維持有賴于心房基質(zhì)的形成。Lin等[1]發(fā)現(xiàn)隨著心房顫動(dòng)進(jìn)展，左房內(nèi)膜電壓逐漸降低，復(fù)雜電位的發(fā)生率增加，在電壓<1.3 mV的區(qū)域中，95%可形成復(fù)雜電位。這提示心房顫動(dòng)患者在竇性心律下存在異常的電生理基質(zhì)(電壓較低、有更多的復(fù)雜電位、左房激動(dòng)時(shí)間延長)，且基質(zhì)的進(jìn)展水平與心房顫動(dòng)的類型相對(duì)應(yīng)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的基質(zhì)形成較少，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的基質(zhì)形成較多。

眾多學(xué)者通過外科術(shù)后標(biāo)本、尸體解剖、電解剖標(biāo)測研究和延遲增強(qiáng)核磁共振成像(delayed enhanced magnetic resonance imaging，DE-MRI)[2-6]檢測發(fā)現(xiàn)持續(xù)性心房顫動(dòng)的平均纖維化程度較陣發(fā)性心房顫動(dòng)高，但變異率大。部分持續(xù)性心房顫動(dòng)患者僅表現(xiàn)輕度纖維化，而部分陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者卻存在大量纖維化病變。且臨床特點(diǎn)相似的心房顫動(dòng)患者，其病情發(fā)展并不一致。部分陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者可能幾十年甚至永遠(yuǎn)都是陣發(fā)性發(fā)作，但部分臨床特點(diǎn)相同的患者可能會(huì)在幾周或幾個(gè)月內(nèi)急速演變?yōu)槌掷m(xù)性心房顫動(dòng)[7]。這些矛盾單純按心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)長無法解釋。

心房顫動(dòng)可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、纖維化形成。然而，在部分孤立性心房顫動(dòng)患者中，即使心房顫動(dòng)被成功地去除，不再發(fā)作，心房的電解剖重構(gòu)仍會(huì)繼續(xù)進(jìn)展。這表明心房顫動(dòng)可能是心房基質(zhì)逐漸進(jìn)展的結(jié)果，即存在以其為主要臨床表現(xiàn)的心房纖維化性心肌病(fibrotic atrial cardiomyopathy，F(xiàn)ACM)[8]。

2 心房基質(zhì)的電壓標(biāo)測

左房的纖維化區(qū)和瘢痕區(qū)可被DE-MRI發(fā)現(xiàn)，并與心內(nèi)電壓圖記錄到的低電壓區(qū)域相一致。左房電壓圖記錄到的術(shù)前低電壓區(qū)的面積已被證明與心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率相關(guān)。電解剖雙極電壓標(biāo)測目前已被應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，已闡明解剖和電生理異常的關(guān)系，并指導(dǎo)基質(zhì)改良。Lin等[1]采用NavX標(biāo)測系統(tǒng)，在對(duì)照組(20例左室旁道患者)的左房中選取(368±93)個(gè)點(diǎn)，測得的平均電壓為(3.69±0.65)mV(0.02～15.57 mV)，且在正常左房中，95%的電壓均>0.38 mV。因此可將正常電壓定義為>0.4 mV，電壓<0.4 mV為低電壓區(qū)。然而，目前對(duì)于如何取低電壓區(qū)范圍可更準(zhǔn)確地衡量心房病變程度尚無明確的報(bào)道。

通過三維雙極電壓標(biāo)測心房顫動(dòng)患者左房，提示存在較為普遍的低電壓區(qū)和異常遲緩傳導(dǎo)區(qū)，這表明心房顫動(dòng)患者心房基質(zhì)的改變可導(dǎo)致局部心房肌電壓降低、激動(dòng)傳導(dǎo)延緩或者阻滯[9]。Udyavar等[10]發(fā)現(xiàn)，環(huán)肺靜脈隔離可使左房基質(zhì)發(fā)生急性改變，導(dǎo)致左房激動(dòng)時(shí)長及電壓的變化，這些可能與心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)有必然的關(guān)聯(lián)。Verma等[11]的研究成果表明，左房低電壓區(qū)及瘢痕區(qū)能夠很好地預(yù)測心房顫動(dòng)術(shù)后的后期復(fù)發(fā)率。因此，左房低電壓區(qū)和瘢痕區(qū)范圍大小可用于比較各種心房顫動(dòng)類型的基質(zhì)差異，并對(duì)制定消融策略提供指導(dǎo)作用。

3 碎裂電位與心房顫動(dòng)

碎裂電位(complex fractionated atrial electrograms,CFAE)起初由Nademanee等[12]提出，被認(rèn)為是心房顫動(dòng)維持的關(guān)鍵點(diǎn)，針對(duì)其消融心房顫動(dòng)可停止。持續(xù)性心房顫動(dòng)中的CFAE區(qū)域多于陣發(fā)性心房顫動(dòng)，且與心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)長呈正相關(guān)。病理學(xué)研究[13]發(fā)現(xiàn)CFAE區(qū)域的心房肌纖維排列紊亂，富含自主神經(jīng)，這些特點(diǎn)可能導(dǎo)致這些區(qū)域形成CFAE。另外，該部位心房肌不應(yīng)期短，易產(chǎn)生折返。這些電生理和組織病理特性都提示該部位是心房顫動(dòng)維持的重要部位。而Viles-Gonzalez等[7]發(fā)現(xiàn)CFAE區(qū)域可能只是肺靜脈高頻電活動(dòng)驅(qū)動(dòng)下的正常心房肌組織。

原有的研究認(rèn)為CFAE 區(qū)域可能與心房顫動(dòng)的維持有關(guān)，并將其作為輔助的消融策略來提高成功率；但是，愈來愈多的研究顯示肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)+CFAE 較單純PVI未能提高手術(shù)成功率[14-16]，反而增加術(shù)后心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過速的發(fā)生。因此，CFAE消融是否是合適的消融靶點(diǎn)，更多的學(xué)者持否定態(tài)度。另外，CFAE 在其定義、算法、契合的消融方式和消融終點(diǎn)評(píng)價(jià)仍不明確。因此，即使是在持續(xù)性心房顫動(dòng)的消融中，多數(shù)學(xué)者并不傾向于進(jìn)行CAFE的消融。

4 轉(zhuǎn)子與心房顫動(dòng)

“轉(zhuǎn)子”學(xué)說在心房顫動(dòng)維持中的作用一直引起廣大學(xué)者的熱議。局灶脈沖和心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)子(focal impulse and rotor modulation,FIRM)可能是心房顫動(dòng)維持機(jī)制之一[17]，由此推斷對(duì)轉(zhuǎn)子進(jìn)行消融可有效終止持續(xù)性心房顫動(dòng)。Narayan等[18]的轉(zhuǎn)子 CONFIRM臨床研究結(jié)果表明，心房內(nèi)FIRM消融可終止心房顫動(dòng)或使心房顫動(dòng)心率減慢，提升心房顫動(dòng)手術(shù)的效果，并改善臨床預(yù)后。而后多中心研究[19]也得到了相似的結(jié)論。

FIRM射頻導(dǎo)管消融作為心房顫動(dòng)消融的新方法之一，短期隨訪得到了較滿意的結(jié)果，然而其長期隨訪結(jié)果鮮有報(bào)道。最近發(fā)表在《Heart Rhythm》上的一項(xiàng)隨訪研究[20]對(duì)兩家電生理中心的FIRM消融遠(yuǎn)期臨床結(jié)果進(jìn)行了分析。該研究隨訪(18±7)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)FIRM消融的遠(yuǎn)期結(jié)果并不盡人意，與之前報(bào)道的研究結(jié)果相差甚遠(yuǎn)。Mohanty等[21]通過1∶1∶1隨機(jī)對(duì)照研究，也證實(shí)了單純轉(zhuǎn)子消融，轉(zhuǎn)子聯(lián)合PVI或后壁消融均不能增加手術(shù)成功率。2017年發(fā)表的薈萃分析[22]表明，目前轉(zhuǎn)子消融研究多為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚無充分的證據(jù)表明其治療有效。因此，F(xiàn)IRM消融仍需更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證，需對(duì)其有效性和臨床結(jié)果評(píng)價(jià)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

5 MRI在心房基質(zhì)中的研究價(jià)值

DE-MRI可直接用于檢測、量化和定位心房纖維化[6,23]，并與心內(nèi)電壓圖記錄到的低電壓區(qū)相對(duì)應(yīng)。Marrouche等[24]用MRI測得心房顫動(dòng)患者的纖維化面積，并以其占心房壁的比例分為4期：1期纖維化<10%，2期纖維化≥10%～<20%，3期纖維化≥20%～<30%和4期纖維化≥30%。后行常規(guī)射頻導(dǎo)管消融術(shù)，發(fā)現(xiàn)纖維化比例越高，手術(shù)復(fù)發(fā)率也越高。因此，纖維化程度是術(shù)后再發(fā)心律失常的獨(dú)立因素，術(shù)前應(yīng)用MRI測定纖維化面積可評(píng)估術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)率。

Mahnkopf等[25]也根據(jù)心房纖維化面積大小提出了“猶他分級(jí)”：Ⅰ級(jí)為左房纖維化面積在左房區(qū)域所占百分比<5%，Ⅱ級(jí)為5%～20%,Ⅲ級(jí)為20%～35%,Ⅳ級(jí)為>35%，并根據(jù)猶他分級(jí)提出了相應(yīng)的消融策略及預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

6 孤立性心房顫動(dòng)的心房基質(zhì)

很多孤立性陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者都有慢性基質(zhì)形成。Boldt等[3]通過檢測左房組織細(xì)胞外基質(zhì)蛋白程度，證明部分孤立性心房顫動(dòng)的心肌出現(xiàn)大量纖維化。Stiles等[26]對(duì)恢復(fù)竇性心律至少7 d的孤立性心房顫動(dòng)患者行電生理檢查，發(fā)現(xiàn)雙房電壓顯著降低。Mahnkopf等[25]通過DE-MRI檢測發(fā)現(xiàn)大部分孤立性陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的左房呈現(xiàn)出輕度甚至中度纖維化。從以上多個(gè)層面的研究來看，孤立性心房顫動(dòng)與“非孤立性心房顫動(dòng)”患者的基質(zhì)水平相差不大。而且，盡管電重構(gòu)在一段時(shí)間內(nèi)是可逆的，但雙心房基質(zhì)的慢性結(jié)構(gòu)改變將一直存在[27]。

7 持續(xù)性心房顫動(dòng)的心房基質(zhì)

Boldt等[3]對(duì)陣發(fā)性及非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者在心臟外科術(shù)中切除的左房標(biāo)本作比較，發(fā)現(xiàn)兩者膠原蛋白的表達(dá)水平相近；但與前者對(duì)比，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的纖維化程度有增加的趨向，不過變異率較大，無法評(píng)估其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Platonov等[4]通過左房尸檢，證實(shí)并擴(kuò)展了Boldt等的結(jié)果。而Teh等[5]通過電壓標(biāo)測發(fā)現(xiàn)，兩種類型心房顫動(dòng)的左房平均電壓差達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨界低值。以上研究均表明陣發(fā)性與非陣發(fā)性心房顫動(dòng)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)水平存在高度變異性。

另一方面，Teh等[28]發(fā)現(xiàn)孤立性心房顫動(dòng)術(shù)后，基質(zhì)重構(gòu)繼續(xù)進(jìn)展。因此，心房基質(zhì)是纖維化獨(dú)立的進(jìn)展因素。纖維化促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生，但心房顫動(dòng)可否加重纖維化仍有待研究。

8 FACM的病因、診斷及對(duì)射頻導(dǎo)管消融的啟示

目前的多項(xiàng)研究證明相對(duì)于非心房顫動(dòng)患者，孤立性心房顫動(dòng)的纖維化程度也較高。Teh等[28]對(duì)孤立性心房顫動(dòng)消融后進(jìn)行隨訪證實(shí)，低電壓區(qū)并沒有縮小，纖維化程度(基質(zhì))并沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)，相反，纖維化程度及低電壓區(qū)繼續(xù)進(jìn)展。以上種種情況表明心房基質(zhì)是FACM[8]獨(dú)立和潛在的疾病發(fā)展進(jìn)程。2016 EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 心房心肌病專家共識(shí)首次提出心房心肌病這一概念。

目前FACM的病因不明，可能與心臟組織原發(fā)性纖維化或者壞死有關(guān)?；驒z測、心房電壓標(biāo)測和DE-MRI是檢測纖維化的有效手段；但FACM未發(fā)生心律失常且無心房增大時(shí)，若不行心房肌活檢或電壓標(biāo)測，很難做出FACM的診斷。

在有潛在進(jìn)展性疾病FACM中，心房顫動(dòng)是結(jié)構(gòu)性心房疾病的臨床表現(xiàn)，射頻導(dǎo)管消融術(shù)對(duì)心房顫動(dòng)是有效的，但不被認(rèn)為可以根治。當(dāng)其累及大面積心房肌時(shí)，心房顫動(dòng)的形成風(fēng)險(xiǎn)加大，此時(shí)單純PVI或PVI+CFAE消融均無法根治心房顫動(dòng)。Verma等[11]報(bào)道，射頻導(dǎo)管消融術(shù)前存在的心房瘢痕是手術(shù)失敗的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。若FACM以房性心動(dòng)過速的形式出現(xiàn)，哪怕心律失常通過手術(shù)去除，心肌的基質(zhì)卻未逆轉(zhuǎn)，反而加重[29]。綜上所述，F(xiàn)ACM與心房顫動(dòng)的進(jìn)展與維持仍尚待深入研究。

9 電壓標(biāo)測指導(dǎo)心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融

電壓標(biāo)測指導(dǎo)心房顫動(dòng)消融最早由Rolf等[30]提出，認(rèn)為基質(zhì)消融可提高手術(shù)成功率。Jadidi等[31]也得出相似的結(jié)果，并建議應(yīng)根據(jù)低電壓區(qū)面積選擇消融術(shù)式。

Yang等[32]將這一方法進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化，提出環(huán)肺靜脈隔離聯(lián)合竇性心律下的基質(zhì)標(biāo)測和改良策略(electrophysiological substrate ablation in the left atrium during sinus rhythm，STABLE-SR)，其單中心研究結(jié)果初步證實(shí)了其有效性。為進(jìn)一步驗(yàn)證該術(shù)式的實(shí)用性及安全性，Yang等[33]聯(lián)系國內(nèi)8家中心以及韓國、印度和新加坡等3家亞太區(qū)的醫(yī)院配合開展了隨機(jī)對(duì)照研究。STABLE-SR組竇性心律維持率在18個(gè)月時(shí)略高于對(duì)照組但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.325)。成功率在24個(gè)月時(shí)兩者拉開差距，目前需深入隨訪以證明。

由此看來，對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)患者行PVI后，通過電壓標(biāo)測的手段指導(dǎo)進(jìn)一步的基質(zhì)消融，其效果能否優(yōu)于遞進(jìn)式消融有待商榷。雖然目前該方法仍得到眾多中心的推崇，但正如前述STABLE-SR研究的初步結(jié)果所示，該方法尚需更長期的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

10 總結(jié)

目前，越來越多的證據(jù)表明心房基質(zhì)是心房顫動(dòng)的維持機(jī)制。多項(xiàng)研究顯示單純PVI與聯(lián)合基質(zhì)消融的成功率無顯著差異。這提示了按照發(fā)生時(shí)間長短對(duì)心房顫動(dòng)進(jìn)行分類，由此指導(dǎo)心房顫動(dòng)消融似乎并不合理。若能按照心房顫動(dòng)病理發(fā)展程度進(jìn)行分類并指導(dǎo)消融，可能有更大的意義。隨著對(duì)心房顫動(dòng)基質(zhì)研究的不斷深入，以及各項(xiàng)臨床研究結(jié)果的發(fā)布，持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制也會(huì)逐步明確，相應(yīng)的消融策略有望逐漸確立。