核因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)冠心病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

彭 博，趙貴芳，齊 玲*

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.2015級(jí)臨床本科2班；2.病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病，它是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化而引起管腔狹窄或閉塞從而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。當(dāng)今社會(huì)心血管疾病的發(fā)病率和病死率逐年升高，其發(fā)病年齡范圍也越來(lái)越廣，有逐漸年輕化的趨勢(shì)。值得注意的是，冠心病一旦發(fā)生，會(huì)嚴(yán)重影響心功能，甚至導(dǎo)致患者死亡，它現(xiàn)在已成為威脅人類健康的首要疾病[1-3]。核因子κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)是一種分布和作用均十分廣泛的真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，它與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有著直接關(guān)系[4]，其可能作為啟動(dòng)因子之一而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

1 冠心病概述

冠心病發(fā)生可能是由于多種因素如脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)增殖突變、單核/巨噬細(xì)胞作用和慢性炎癥反應(yīng)等綜合作用的結(jié)果。多環(huán)節(jié)、多路徑相互聯(lián)系相互作用使得冠心病的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。因此，對(duì)冠心病的深入研究將有助其發(fā)病機(jī)制的探討。

1.1 高血脂是冠心病發(fā)生的主要因素

高血脂癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，促發(fā)冠心病的具體機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論。具體機(jī)制有幾個(gè)方面：①外源性途徑合成乳糜微粒及內(nèi)源性途徑合成極低密度脂蛋白增加，使富含甘油三酯的脂蛋白增加，蓄積在血管內(nèi)；經(jīng)膽固醇與成分中的甘油三酯交換導(dǎo)致低密度脂蛋白增高，而高密度脂蛋白降低，血脂異常繼而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[5]。②富含甘油三酯的脂蛋白在血液中能促進(jìn)細(xì)胞釋放凝血酶，潛在性的抑制纖溶蛋白溶解，經(jīng)直接促凝效應(yīng)導(dǎo)致血栓的形成[6]。③高血脂也可經(jīng)氧化應(yīng)激介導(dǎo)，觸發(fā)低密度脂蛋白氧化，交感效應(yīng)，血管收縮，炎癥反應(yīng)等誘發(fā)冠心病[7]。

1.2 內(nèi)皮損傷是促使冠心病發(fā)生的主要環(huán)節(jié)

造成內(nèi)皮損傷的因素主要有氧化型低密度脂蛋白和非血脂因素：氧化型低密度脂蛋白具有細(xì)胞毒性，可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞；非血脂因素可以直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，也可以促進(jìn)細(xì)胞因子的過(guò)量生成，引起細(xì)胞形態(tài)改變[8]。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可使一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)的量減少進(jìn)而導(dǎo)致NO量減少發(fā)生，繼發(fā)血管收縮，白細(xì)胞、血小板黏附聚集，并誘導(dǎo)SMC增生以及單核細(xì)胞黏附[9]，誘發(fā)冠心病。

1.3 SMC增生是冠心病發(fā)生的主要成因

SMC增生、遷移直接導(dǎo)致血管壁增厚，同時(shí)異常的SMC分泌細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)和其他活性物質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)膜進(jìn)一步增厚，血管再狹窄[10]，并伴有脂質(zhì)吞噬，形成肌源性泡沫細(xì)胞，增生遷移形成纖維帽。

1.4 炎癥反應(yīng)作為核心因素貫穿冠心病全程

各種炎癥因子的作用誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附因子和趨化因子促使脂質(zhì)沉積；又可促使單核細(xì)胞遷移，分泌多種炎癥因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)；促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的攝取轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑，促發(fā)血栓形成[11-12]。炎癥反應(yīng)作用于病程的各個(gè)階段，影響著冠心病的發(fā)生發(fā)展。

2 NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

NF-κB是一種真核細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，它負(fù)責(zé)調(diào)控多種基因尤其是免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)。其通路的成員有NF-κB、NF-κB抑制蛋白(inhibitor-κ binding protein,IκB)、IκB激酶(IκB kinases,IKK)和NF-κB誘導(dǎo)性激酶(NF-κB inducing kinases,NIK)。在靜息狀態(tài)下NF-κB以二聚體形式存在，其結(jié)構(gòu)N端存在保守區(qū)域稱為Rel同源區(qū)(RHD)，內(nèi)含DNA結(jié)合位點(diǎn)、二聚體化結(jié)構(gòu)域和核定位信號(hào)(NLS)。

IκB的家族成員共有8個(gè)，分別是：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3、IκB-R、P100、P105。所有的IκB都具有3到7個(gè)錨蛋白重復(fù)序列與RHD結(jié)合位點(diǎn)相互作用，以與NF-κB形成三聚體的形式隱蔽NLS，抑制NF-κB核易位。N端存在信號(hào)反應(yīng)區(qū)，具有絲氨酸磷酸化位點(diǎn)及泛素化位點(diǎn)，在IκB的降解中起重要作用。大部分的IκB的C端存在PEST序列以穩(wěn)定分子和抑制NF-κB與DNA結(jié)合。

IKK有3個(gè)亞基,分別是激酶亞基(IKKα、IKKβ)和調(diào)節(jié)亞基(IKKγ)。IKKα、IKKβ都含有N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間亮氨酸拉鏈模體(LZ)、C端螺旋-環(huán)-螺旋模體(HLH)。激酶結(jié)構(gòu)域具有降解IκB的作用。LZ模體與IKK形成二聚體有關(guān)，在體外存在同源二聚體和異源二聚體,而體內(nèi)僅存在IKKα、IKKβ異源二聚體。HLH模體與IKKγ結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

NIK是IKK的上游激酶，各種NF-κB的激活因素匯聚于NIK水平。NIK與IKK異源二聚體具有寡聚化傾向，活化的NIK具有激活I(lǐng)KKα或IKKβ能力。

3 NF-κB信號(hào)通路與冠心病

冠心病是一種炎癥性疾病，在其形成與發(fā)展過(guò)程中有大量炎癥因子的參與?；罨腘F-κB通路調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，包括促炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、趨化因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、組織因子、NOS等，對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展有十分密切的影響。

3.1 腫瘤壞死因子α介導(dǎo)NF-κB通路參與冠心病發(fā)生發(fā)展

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)是NF-κB通路的重要激活物，也是引起冠心病中斑塊形成、內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能紊亂的重要因素[13]。TNF-α與特異性跨膜受體(TNFR)結(jié)合后，在胞漿中形成TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域、受體作用蛋白、TNFR相關(guān)因子復(fù)合物，該復(fù)合物有活化NIK進(jìn)而活化IKK的功能。活化的IKK作用于IκB，使其絲氨酸發(fā)生磷酸化，即IκBα的32位和36位、IκBβ的19位和23位、IκBε的18位和22位。其中IκBα僅起到短暫作用。因?yàn)镮κBα的啟動(dòng)子也有κB位點(diǎn)，活化的NF-κB可以上調(diào)IκBα的mRNA水平，新合成的IκBα?xí)种芅F-κB的活化形成反饋調(diào)節(jié)[14]。IκBβ不具有該效應(yīng)而能持續(xù)作用在炎癥反應(yīng)中。磷酸化的IκB繼而被泛素蛋白連接酶降解，暴露NF-κB的RHD區(qū)域，協(xié)同NLS作用發(fā)生核易位，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)[15]。主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分泌的白介素6(Interleukelin-6,IL-6)、IL-8、TNF-α明顯增多，各種炎癥因子之間的相互作用致使冠心病的發(fā)生。各炎癥因子介導(dǎo)冠心病發(fā)生的具體機(jī)制為：

IL-6的作用:IL-6參與血管內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集于血管內(nèi)皮加重炎癥反應(yīng)；也能促進(jìn)SMC和成纖維細(xì)胞增生，釋放血小板源性生長(zhǎng)因子，致使血小板數(shù)量增多，促進(jìn)血栓形成；同時(shí)IL-6能加速脂質(zhì)沉積，促進(jìn)斑塊形成，誘發(fā)冠心病。IL-6還能調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)[16-17]，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。

IL-8的作用:IL-8能活化中性粒細(xì)胞并牽引其移動(dòng)到血管內(nèi)皮下，同時(shí)引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子增加，致使細(xì)胞發(fā)生變形，活性氧增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，并能反饋于NF-κB通路，進(jìn)一步引起NF-κB通路活化;同時(shí)IL-8具有不能被血清滅活的特性而能在局部持續(xù)發(fā)揮作用，使損傷進(jìn)一步加重。IL-8還能促進(jìn)其他因子表達(dá)，如白三烯、NOS,可致血管通透性增加[18]，引起脂質(zhì)積聚、SMC異常增殖、泡沫細(xì)胞形成等，誘發(fā)冠心病。

TNF-α的作用:TNF-α由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，既是NF-κB通路活化的誘因也是NF-κB通路調(diào)節(jié)的靶基因，作為關(guān)鍵因子影響冠心病的發(fā)生與發(fā)展。TNF-α通過(guò)血小板源性生長(zhǎng)因子促進(jìn)血栓形成，同時(shí)趨化白細(xì)胞，促進(jìn)SMC增生參與斑塊形成，內(nèi)膜增厚及內(nèi)皮細(xì)胞損傷；TNF-α直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，通透性增高，引發(fā)脂質(zhì)在血管壁的沉積；TNF-α可抑制脂蛋白酶活性，使脂質(zhì)降解受阻，促進(jìn)斑塊的形成[19]；TNF-α能調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子、趨化因子的表達(dá)誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移、SMC增生，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；TNF-α可以激活NIK導(dǎo)致NF-κB通路進(jìn)一步活化，加重冠心病的病程。

3.2 IL-1介導(dǎo)NF-κB通路參與冠心病的發(fā)生發(fā)展

IL-1是NF-κB通路的激活物之一。IL-1首先激活NIK，活化的NIK作用于IKK的激酶結(jié)構(gòu)域和HLH，后者起內(nèi)源激活物作用和激酶結(jié)構(gòu)域相互作用形成有功能性的IKK復(fù)合物。其中NIK對(duì)IKKα的親和力強(qiáng)于IKKβ，產(chǎn)生的效應(yīng)也強(qiáng)于后者。具體機(jī)制為：NIK活化IKK的T環(huán)磷酸位點(diǎn)，活化的IKKβ引起C端絲氨酸聚集區(qū)的自身磷酸化而降低IKK活性；IKKα沒(méi)有自身磷酸化效應(yīng)而能快速降解IκB。

在IL-1介導(dǎo)的NF-κB通路中IKK主要活化IκBβ，IκBβ的19位和23位絲氨酸發(fā)生磷酸化而被泛素連接酶降解，NF-κB的RHD區(qū)域暴露發(fā)生核易位，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),除TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1外，還包括細(xì)胞黏附分子、趨化因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、組織因子、NOS等。細(xì)胞黏附分子和趨化因子可誘導(dǎo)循環(huán)中的單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈內(nèi)膜；組織因子能改變內(nèi)皮表面的凝血平衡誘發(fā)血栓形成；血小板源性生長(zhǎng)因子、NOS對(duì)細(xì)胞的增殖、活化、分泌起調(diào)節(jié)作用，過(guò)度增殖的細(xì)胞又會(huì)產(chǎn)生新的細(xì)胞因子[20]。各種因子相互作用，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)堆積、血栓形成、SMC增生和單核/巨噬細(xì)胞遷移，誘發(fā)冠心病。

3.3 其他因素介導(dǎo)NF-κB通路與冠心病

①氧化應(yīng)激因素：細(xì)胞內(nèi)活性氧的增多，造成內(nèi)皮損傷引起炎癥反應(yīng)，同時(shí)能直接作用于IκB使其降解,激活NF-κB通路[20]上調(diào)TNF-α、IL-6、IL-8的表達(dá)，誘發(fā)冠心病。②血脂異常因素：高濃度的低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白和高不飽和脂肪酸都具有前氧化特性，可以造成氧化應(yīng)激活化NF-κB[21]，同時(shí)自身也作為冠心病的直接因素參與疾病的發(fā)生。③高血糖因素：高血糖能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB活化，也能促使血管SMC的NF-κB活化，導(dǎo)致組織因子、黏附分子、炎癥分子的高表達(dá)，致使內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)堆積、SMC異常增生、泡沫細(xì)胞形成，誘發(fā)冠心病。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

NF-κB通路在冠心病發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，其調(diào)控對(duì)冠心病的發(fā)展有決定性的影響。伴隨科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，NF-κB的通路調(diào)控機(jī)制將會(huì)更加明確，對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展將有更進(jìn)一步的認(rèn)知。從信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)部分進(jìn)行人為干預(yù),將會(huì)是對(duì)冠心病的預(yù)防、控制和治療的一個(gè)重要方向。

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