放射性肺損傷相關(guān)非劑量學(xué)因素研究進(jìn)展

賴(lài) 宇，陳 凱（綜述），紀(jì) 華，陳 宏（審校）

放射性肺損傷（radiation-induced lung ingiry,RILI）是肺癌放療最主要的劑量限制性毒性反應(yīng)。放療是肺癌的主要治療手段之一，RILI是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥，包括早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）和晚期的肺纖維化（radiation fibrosis,RF）,其發(fā)生率約為 2%～31%[1]。 眾所周知，劑量學(xué)因素可以預(yù)測(cè)RILI，但臨床上，盡管對(duì)其進(jìn)行了嚴(yán)格限制，但RILI的發(fā)生率仍高。可見(jiàn)，除劑量學(xué)因素外，還存在其他因素影響RILI的發(fā)生，本研究將從患者基本情況、基礎(chǔ)疾病、腫瘤自身因素、肺功能狀態(tài)、治療情況、細(xì)胞因子、遺傳易感性等方面加以綜述。

1 患者基本情況

1.1 年齡 研究表明，年齡越大，越易發(fā)生RILI。Dang等[2]觀(guān)察了369位肺癌放療患者，發(fā)現(xiàn)年齡≥70歲是≥2級(jí)RP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。1項(xiàng)Meta分析顯示[3]，年齡≥65歲是劃分RP高危組的唯一指標(biāo)。林紅梅等[4]發(fā)現(xiàn)，年齡增加1歲，發(fā)生RP的危險(xiǎn)性增加1.087倍。雖然目前各機(jī)構(gòu)對(duì)年齡尚未得出統(tǒng)一的界定值，但高齡患者常合并多種疾病，對(duì)放療耐受力低。因此，年齡應(yīng)是RILI一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素。

1.2 性別 性別對(duì)于RILI的影響存在爭(zhēng)議，Dang等[5]提出，男性易發(fā)生RP。而大多研究認(rèn)為，女性易發(fā)生RP。1項(xiàng)研究顯示[6]，≥3級(jí)RP中，男、女性發(fā)生率分別為4%、15%（P＜0.05），考慮是女性肺體積相對(duì)較小，且易患自身

免疫性疾病，在同樣照射情況下，更易發(fā)生RILI。但其他

學(xué)者并未發(fā)現(xiàn)性別與RILI有關(guān)[7-8]，因此，性別作為預(yù)測(cè)因素的價(jià)值需謹(jǐn)慎權(quán)衡。

1.3 吸煙水平 既往認(rèn)為吸煙是發(fā)生RILI的危險(xiǎn)因素，但近年較多研究顯示[7，9]，有吸煙史和目前正在吸煙是RILI的保護(hù)因素，其原因是吸煙導(dǎo)致的缺氧和免疫抑制使患者對(duì)放療敏感性降低，耐受力反而增強(qiáng)。而Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并慢性肺疾病的吸煙患者，吸煙成為了RILI的不利因素。因此，盡管吸煙可能存在保護(hù)作用，但并不提倡吸煙，因?yàn)槲鼰煏?huì)引起肺功能減低等繼發(fā)改變，從而促進(jìn)RILI的發(fā)生。

2 基礎(chǔ)疾病

基礎(chǔ)疾病主要包括肺疾病，如間質(zhì)性肺疾?。↖LD）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺氣腫等，以及糖尿病等非肺部疾病。

2.1 ILD Lee等[11]發(fā)現(xiàn)，放療前胸部CT有間質(zhì)性改變是唯一與RP發(fā)生有關(guān)的臨床因素，且是發(fā)生RP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.009）。研究中CT陽(yáng)性組與陰性組的RP發(fā)生率分別為60%、28.9%,且CT陽(yáng)性組增加了2級(jí)（從15.6%到46.7%）、3級(jí)（從4.4%到40%）、4級(jí)（從 4.4%到33.3%）RP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中發(fā)生5級(jí)RP的患者中，有4例合并ILD。Yamaguchi等[12]也得出類(lèi)似結(jié)論，并提出CT存在廣泛間質(zhì)性改變是放療的禁忌證?？梢?jiàn)對(duì)于合并ILD的患者，其放療適應(yīng)證應(yīng)適當(dāng)縮窄，需更謹(jǐn)慎的制定治療方案，以免發(fā)生嚴(yán)重的RILI。

2.2 COPD 過(guò)去認(rèn)為，COPD是RILI的危險(xiǎn)因素。不過(guò)，Kimura等[13]發(fā)現(xiàn)，肺氣腫越嚴(yán)重，RP發(fā)生率越低；Takeda等[14]也發(fā)現(xiàn)，合并COPD患者發(fā)生RILI比未合并者輕。出現(xiàn)這一結(jié)果，可能是COPD患者肺部含氣量增加，受照射的正常肺體積減少，RILI發(fā)生率隨之降低?？磥?lái)，COPD并不是放療的禁忌證，只要積極控制病情，COPD患者仍可順利完成放療。

2.3 非肺部疾病 宋浩等[15]發(fā)現(xiàn)，由于糖尿病(DM)有致血管硬化、基質(zhì)纖維化等作用，DM患者發(fā)生RP是非DM患者的2.05倍，且血糖≥7.0 mmol/L患者RP發(fā)生率明顯升高。因此，DM患者放療期間應(yīng)積極控制血糖。

3 腫瘤自身因素

Vogelius等[8]發(fā)現(xiàn)，腫瘤位于中下肺是RILI的高危因素，一是中下肺通氣/灌注好，對(duì)放療敏感；二是下肺靶細(xì)胞密度高[16]、呼吸動(dòng)度大，使更多正常肺組織受到照射。有學(xué)者提出，腫瘤的大小也與RILI有關(guān)；Yin等[9]認(rèn)為，Ⅲ期患者更易發(fā)生RILI，但這受到合并化療、患者體積差異等因素的影響；林紅梅等[4]考慮到個(gè)體肺體積的差異，發(fā)現(xiàn)大體腫瘤體積/全肺體積（GTV/LV）與≥2級(jí)RP有關(guān)，且該比值＞3.2%RP的發(fā)生率是該比值≤3.2%的3.065倍?？梢?jiàn)，腫瘤自身因素對(duì)RILI有著重大的影響，這也提示應(yīng)根據(jù)腫瘤的實(shí)際情況制定合適的放射治療計(jì)劃，以降低RILI的發(fā)生。

4 肺功能狀態(tài)

關(guān)于放療前肺功能可否預(yù)測(cè)RILI存在爭(zhēng)議。Zhang等[10]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，肺功能參數(shù)如FEV1.0、DLCO可以預(yù)測(cè)RILI，是≥2級(jí)RP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Hernando等[7]未發(fā)現(xiàn)肺功能與RILI有關(guān)。不過(guò)，學(xué)者們將肺功能與劑量學(xué)參數(shù)結(jié)合得到了劑量-功能直方圖（DFH），產(chǎn)生了fV20、fMLD等聯(lián)合參數(shù)。Vinogradskiy等[17]認(rèn)為，DFH比DVH對(duì)RILI有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。傳統(tǒng)的肺功能參數(shù)沒(méi)有考慮空間信息，認(rèn)為全肺功能是相同的。王冬青等[18]通過(guò)將SPECT肺顯像中放射性核計(jì)數(shù)≥最大閾值30%的肺組織定義為功能肺，得出了功能肺DVH，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)效能也比DVH高?？梢?jiàn)，傳統(tǒng)肺功能參數(shù)預(yù)測(cè)價(jià)值有限，但將其與DVH結(jié)合，或通過(guò)SPECT評(píng)估肺功能將有望提高RILI的預(yù)測(cè)效能，未來(lái)需要更多研究證實(shí)其優(yōu)越性。

5 治療情況

5.1 手術(shù) 手術(shù)是是否會(huì)增加RILI的發(fā)生存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)包括433例肺癌放療患者的研究顯示[19]，手術(shù)組和非手術(shù)組≥2和≥3級(jí)RP發(fā)生率有顯著差異（50%vs 38%、19%vs 9%，P＜0.05），考慮為術(shù)后肺體積減小，對(duì)放療耐受力低，且會(huì)觸發(fā)IL-6等細(xì)胞因子的釋放。而一些分析發(fā)現(xiàn)[10，20]，手術(shù)會(huì)降低RILI發(fā)生。由于個(gè)體異質(zhì)性的影響，手術(shù)對(duì)RILI的影響尚未統(tǒng)一，因此，需要臨床醫(yī)生綜合分析，權(quán)衡手術(shù)利弊，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

5.2 化療 有文獻(xiàn)報(bào)道[2，5]，化療尤其是同步放化療增加了RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而Vogelius等[8]的Meta分析卻顯示，序貫化療比同步化療易發(fā)生RILI，這可能受到給藥強(qiáng)度和患者選擇等因素影響。化療藥物如博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺等也會(huì)增加RILI發(fā)生率。Palma等[3]發(fā)現(xiàn)，以卡鉑/紫杉醇化療者比以順鉑/依托泊苷化療更易發(fā)生RILI。此外，靶向藥如厄洛替尼也會(huì)增加RILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。可見(jiàn)，對(duì)于化療患者尤其是同步放化療患者，化療方案的選擇顯得尤為重要。

6 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)是目前研究最熱、被大家普遍認(rèn)可的RILI發(fā)生機(jī)制之一。多種細(xì)胞因子參與RILI，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、白細(xì)胞介素家族（ILs）、TNF 等。

6.1 TGF-β1 TGF-β1是與 RILI關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子之一，不僅能促進(jìn)基質(zhì)蛋白合成、抑制其降解，還可促進(jìn)IL-6、PDGF等細(xì)胞因子的分泌，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)[22]。Liu等[23]測(cè)定了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者放療前和放療開(kāi)始2、4、6 w時(shí)的血漿 TGF-β1水平，發(fā)現(xiàn)發(fā)生RILI者各時(shí)間點(diǎn)TGF-β1的水平均高于未發(fā)生RILI者，且在6 w時(shí)達(dá)高峰，因此認(rèn)為，血漿TGF-β1水平可作為RILI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Zhang等[10]的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)放療后與放療前血漿TGF-β1比值≥1時(shí)，會(huì)增加2級(jí)以上RP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

6.2 ILs 大量研究顯示，ILs與RILI有關(guān)，尤其是IL-6。Rube等[24]的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，照射后數(shù)小時(shí)和8 w左右，IL-6會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)高峰，恰好與RP病理學(xué)出現(xiàn)的時(shí)間接近，隨后證實(shí)了IL-6的升高與RILI發(fā)生有關(guān)。

可以看出,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子的水平對(duì)RILI的預(yù)測(cè)價(jià)值大，且其檢測(cè)的可行性高,可推薦在臨床中廣泛應(yīng)用，協(xié)助RILI的診治。

7 遺傳易感性因素

單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是目前研究最多、最熱的遺傳學(xué)標(biāo)志。Yuan 等[25]提出，TGF-β1 rs1982073 基因型為 CT/CC者發(fā)生 RP 風(fēng)險(xiǎn)低；Niu等[26]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 rs11466345基因型為AG/GG者發(fā)生RP風(fēng)險(xiǎn)高。可見(jiàn)個(gè)體基因的異質(zhì)性將會(huì)表現(xiàn)出對(duì)放療不同的敏感性，并可以作為可靠的預(yù)測(cè)因子。另外，攜帶危險(xiǎn)基因的數(shù)目與RP的發(fā)生成正比，攜帶3個(gè)和≥4個(gè)危險(xiǎn)基因發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)分別是攜帶0～2個(gè)危險(xiǎn)基因的13.3、69.4倍（P＜0.05）[27]。雖然結(jié)合遺傳學(xué)標(biāo)志有助于預(yù)測(cè)RILI，但因基因檢測(cè)費(fèi)用昂貴，其優(yōu)越性及可行性需進(jìn)一步證實(shí)。

8 展望

RILI是胸部放療無(wú)法避免的毒性反應(yīng)，一旦發(fā)生，往往將表現(xiàn)出進(jìn)展性和不可逆轉(zhuǎn)性，而目前對(duì)其尚缺乏有效治療方法。RILI是多因素作用的結(jié)果，故找到可以預(yù)測(cè)RILI發(fā)生的敏感指標(biāo)或模式顯得尤為重要。尤其是目前研究較熱的分子生物技術(shù)和基因技術(shù)，期待通過(guò)它們找出與RILI發(fā)生直接相關(guān)的基因，從根本上預(yù)測(cè)并干預(yù)RILI的發(fā)生，降低RILI的發(fā)生。

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