新型抗菌藥物頭孢他啶/阿維巴坦的研究進(jìn)展

許紅霞，楊少輝，邢健昆

(山東省文登整骨醫(yī)院，威海 264400)

頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime-avibactam)為阿斯利康制藥有限公司研發(fā)，2015年2月獲美國食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)，用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI) (聯(lián)合甲硝唑) 及復(fù)雜性尿路感染(cUTI) 的治療；2016年6月被歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔炎(聯(lián)合甲硝唑)、復(fù)雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)和醫(yī)院獲得性肺炎(包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)等治療方法有限的G-導(dǎo)致的感染。

阿維巴坦是新型非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥，可抑制A、C類和某些D類β-內(nèi)酰胺酶[1]。阿維巴坦與β-內(nèi)酰胺環(huán)有許多相似處：7位羰基結(jié)構(gòu)與頭孢中β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基結(jié)構(gòu)作用相似；6位的硫酸鹽作用相當(dāng)于頭孢他啶4位取代基上的羧基；2位的氨甲?；饔门c頭孢他啶的7位氨酰基側(cè)鏈相似[2]。阿維巴坦通過非共價鍵與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合區(qū)結(jié)合，對β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸殘基進(jìn)行?；纬晒矁r化合物發(fā)揮作用。阿維巴坦可重新環(huán)化恢復(fù)其活性，長效抑制β-內(nèi)酰胺酶[3]。

以頭孢他啶/阿維巴坦、ceftazidime-avibactam和antibacterials new等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、Sciencedirect、Embaes和Google等數(shù)據(jù)庫及FDA、ClinicalTrials.gov和Astrazeneca Clinical Trials Website等網(wǎng)站對2013～2017年頭孢他啶/阿維巴坦的相關(guān)研究文獻(xiàn)、試驗(yàn)進(jìn)展和信息發(fā)布等進(jìn)行檢索，對頭孢他啶/阿維巴坦的最新研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 臨床試驗(yàn)研究

頭孢他啶/阿維巴坦的臨床試驗(yàn)研究可分為大型臨床試驗(yàn)研究(登記于Clinical Trials.gov)和其他各類小型的臨床研究等。

1.1阿斯利康大型臨床試驗(yàn)

1.1.1RECLAIM大型臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)登記號為：NCT01499290和NCT01500239) RECLAIM 試驗(yàn)是對頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑、美羅培南治療復(fù)雜性腹腔感染患者的治療效果及安全性進(jìn)行評價的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[4]。試驗(yàn)結(jié)果顯示，頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑同美羅培南相比，臨床治愈率具有非劣效性：在微生物學(xué)改良意圖治療(mMITT)人群中，臨床治愈率分別為81.6%和85.1%(組間差異-3.5%，95%CI為-8.64～1.58)；在改良意圖治療(MITT)人群中，分別為82.5%和84.9% (組間差異-2.4%，95%CI為-6.90～2.10)；在臨床可評估(CE)人群中，分別為91.7%和92.5% (組間差異-0.8%，95%CI為-4.61～2.89)。頭孢他啶/阿維巴坦對頭孢他啶敏感及頭孢他啶耐藥菌株呈相似抗菌活性，但腎功能中度受損患者藥品響應(yīng)趨勢更傾向于美羅培南，這可能是在腎功能不全的患者中頭孢他啶/阿維巴坦的用量減少常用量的1/3所致；另一個原因可能為最開始給藥的48～72 h，有些患者腎功能明顯改善導(dǎo)致藥品清除快而相對藥量不足。二組間的不良反應(yīng)情況相似。

1.1.2RECAPTURE大型臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)登記號分別為：NCT01595438和NCT01599806) RECAPTUR是比較頭孢他啶/阿維巴坦與多尼培南治療復(fù)雜性尿路感染(包括急性腎盂腎炎)的療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]。在下列FDA的復(fù)合主要終點(diǎn)中，頭孢他啶/阿維巴坦同多尼培南比較顯示非劣效性：(1)在治療第5天時頭孢他啶/阿維巴坦和多尼培南的癥狀消失率分別為70.2%和66.2%，(組間差別4.0%，95%CI為-2.39%～10.42%)。(2)治療21～25 d，頭孢他啶/阿維巴坦組和多尼培南組的微生物消除率分別為71.2%和 64.5%，(組間差別6.7%，95%CI為0.30%～13.12%)。試驗(yàn)中19.6%的菌株對頭孢他啶耐藥，在耐頭孢他啶菌株中，頭孢他啶/阿維巴坦組、多尼培南組總體治療效果相近，但對單類菌株二者有差別：頭孢他啶/阿維巴坦組對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的臨床治愈更高；而多尼培南則對陰溝腸桿菌和銅綠假單胞菌療效更佳。頭孢他啶/阿維巴坦和多尼培南的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為36.2%和31.0%，多為輕中度，但頭孢他啶/阿維巴坦組發(fā)生3例難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)不良反應(yīng)，而多尼培南組未見報道。

1.1.3臨床試驗(yàn)登記號：NCT01644643 NCT01644643是研究頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南組對多重耐藥G-菌導(dǎo)致復(fù)雜尿路感染或復(fù)雜腹腔感染的治療效果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[6]。在復(fù)雜性尿路感染中，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南的臨床治愈率分別為92%和94%。在復(fù)雜腹腔感染中，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南的臨床治愈率分別為80%和55%。復(fù)雜性尿路感染及復(fù)雜性腹腔感染合并分析：在mMITT人群中，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南在治療7～10 d時的總治愈率均為91%。在復(fù)雜性尿路感染(或合并腎盂腎炎)中，頭孢他啶/阿維巴坦具有更高的有利微生物響應(yīng)率。頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南對大腸桿菌有利微生物響應(yīng)率分別為88%和67%；其對肺炎克雷伯菌有利微生物響應(yīng)率分別為84%和66%。值得注意的是，藥敏試驗(yàn)中對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥的8例銅綠假單胞菌株，在臨床實(shí)際應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦治療時，對其有臨床活性。頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南不良反應(yīng)發(fā)生率分別為31%和39%，多為輕中度，胃腸道不良反應(yīng)在頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南的使用中均最為常見。

1.1.4臨床試驗(yàn)登記號：NCT01726023 NCT01726023是評估頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑、美羅培南在亞洲國家地區(qū)治療復(fù)雜性腹腔炎患者中的療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7]。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在臨床評估人群治療28～35 d時，頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南的臨床治愈率分別為93.8%和94.0% (組間差異-0.2，95%CI為-5.53～4.97)，頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑同美羅培南相比療效顯示非劣效性。頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑?qū)︻^孢他啶耐藥和頭孢他啶敏感的患者臨床治愈率相當(dāng)，分別為95.7%和92.1%，且4株對美羅培南耐藥的菌株，均對頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑敏感。該研究顯示，在亞洲地區(qū)復(fù)雜性腹腔感染患者中，頭孢他啶/阿維巴坦的有效性、安全性與之前報道的亞洲地區(qū)之外的患者評估結(jié)果一致。

1.1.5臨床試驗(yàn)登記號：NCT01808092 NCT01808092用于評估頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南治療肺炎包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎有效性[8]。初步數(shù)據(jù)證實(shí)：頭孢他啶/阿維巴坦同美羅培南相比，治療21～25 d時臨床治愈率顯示非劣效性，且2組在治療28 d時的總死亡率也相近。這一臨床結(jié)論被用于歐洲藥品管理局新的適應(yīng)證，批準(zhǔn)可用于醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療。

1.1.6臨床試驗(yàn)登記號：NCT01430910/NCT01534247 NCT01430910試驗(yàn)是評估頭孢他啶/阿維巴坦藥動學(xué)及頭孢他啶、阿維巴坦間藥物相互作用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。NCT01534247試驗(yàn)是評估頭孢他啶/阿維巴坦與甲硝唑之間藥物相互作用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[9]。試驗(yàn)結(jié)果顯示,頭孢他啶和阿維巴坦多次給藥后無積累；在整個給藥期間頭孢他啶與阿維巴坦均可維持充足的血藥濃度。頭孢他啶與阿維巴坦或頭孢他啶/阿維巴坦與甲硝唑單獨(dú)無論單獨(dú)給藥或聯(lián)合用藥，其平均濃度-時間特點(diǎn)均相近，且頭孢他啶與阿維巴坦間、或頭孢他啶/阿維巴坦與甲硝唑間不存在藥物間的相互作用。

1.1.7臨床試驗(yàn)登記號：NCT01893346 NCT01893346是研究小兒應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦的藥動學(xué)、安全性及耐受性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[10]。患兒被分成4種年齡梯隊：1組≥12～<1歲；2組≥6～<12歲；3組≥2～<6歲；4組≥3個月～<2歲。對于血液樣本少的3和4組，峰濃度是唯一的測定參數(shù)。結(jié)果顯示，頭孢他啶和阿維巴坦在所有組中的平均血藥濃度-時間曲線、峰濃度、藥時曲線下面積值均相近，并與之前在成年人群中觀察到的結(jié)果有高度相似性。1和2組無不良反應(yīng)報告；3和4組中分別有4和2例患兒發(fā)生藥物不良反應(yīng)。4組1例14個月男性患兒在靜注頭孢他啶/阿維巴坦1 h后出現(xiàn)竇性心動過速，持續(xù)12 h。

1.1.8臨床試驗(yàn)登記號：NCT01920399 NCT01920399是評估頭孢他啶/阿維巴坦在中國人群中的安全性、耐受性及藥動學(xué)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[11]。健康受試者第1天和第9天給予單劑量頭孢他啶/阿維巴坦，第2～8天每8 h給予多次劑量。試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿維巴坦的達(dá)峰時間為第1天和第9天的靜脈注射后2 h。在第1天給藥24 h后，60%的阿維巴坦受試者和90%的頭孢他啶受試者血藥濃度仍可測出；第9天時這一比例分別為75%和100%。多次給藥后阿維巴坦、頭孢他啶無累積性。與之前西方患者試驗(yàn)結(jié)果相比，中國患者不需要調(diào)整頭孢他啶/阿維巴坦的用量[9]。

1.1.9其他試驗(yàn)研究 臨床試驗(yàn)登記號NCT02475733是用于評估頭孢他啶/阿維巴坦+甲硝唑和美羅培南在3個月～18歲的患有復(fù)雜性腹膜炎患兒中的安全性、耐受性、藥動學(xué)及作用效果的的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]。

臨床試驗(yàn)登記號NCT02497781是用于評估頭孢他啶/阿維巴坦和頭孢吡肟在3個月～18歲的患有復(fù)雜性尿路感染患兒中的安全性、耐受性、藥動學(xué)及作用效果的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[13]。

臨床試驗(yàn)登記號NCT03243864試驗(yàn)為確定急性或慢性腎功能不全需要連續(xù)靜脈血液透析的患者，應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦抗感染時血液和透析液中藥品濃度，評估頭孢他啶/阿維巴坦在連續(xù)靜脈血液透析的患者中的藥動學(xué)及確定可達(dá)到藥效的處方劑量[14]。

1.2其他單個臨床試驗(yàn)

1.2.1King M等的研究 對美國9所醫(yī)療中心應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦治療的耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)感染的患者進(jìn)行多中心、回顧性分析[15]。試驗(yàn)結(jié)果顯示，對頭孢他啶/阿維巴坦敏感的患者有51%達(dá)到微生物治愈，63%達(dá)到臨床治愈。對頭孢他啶/阿維巴坦不敏感的患者約有40%，其中有54%達(dá)到微生物治愈，67%達(dá)到臨床治愈。在耐碳青霉烯類腸桿菌引發(fā)的嚴(yán)重疾病中，頭孢他啶/阿維巴坦可作為合適的選擇。

1.2.2Castón J J等的研究 納入31名血液病患者，評估頭孢他啶/阿維巴坦對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌細(xì)菌的臨床特征、治療及結(jié)果[16]。應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦治療組的患者比對照組在14 d的起始治療中具有更高的臨床治愈率，分別為85.7%和34.8%。

1.2.3Shields R K等的研究 納入37位碳青霉烯類耐藥腸桿菌株感染患者，應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦治療30 d臨床治愈率為59%[17]。但在臨床治愈的患者中，有23%在90 d內(nèi)發(fā)生碳青霉烯類耐藥腸桿菌感染復(fù)發(fā)。頭孢他啶/阿維巴坦治療后平均15 d開始產(chǎn)生耐藥。應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦治療10%產(chǎn)生急性腎功能損傷，而應(yīng)用碳青霉烯類聯(lián)合多粘菌素或氨基糖苷類治療30%產(chǎn)生急性腎功能損傷。

1.2.4Krapp F等的研究 6位碳青霉烯類耐藥腸桿菌感染患者應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦，5位患者治愈[18]。但2位患者在完成頭孢他啶/阿維巴坦治療的3周內(nèi)，由同一碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌株復(fù)發(fā)感染。另外一位患者雖然藥敏試驗(yàn)對碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌株敏感，但臨床治療失敗。

2 國際優(yōu)化耐藥監(jiān)控網(wǎng)絡(luò) (INFORM)體外試驗(yàn)

國際39個國家176個醫(yī)療中心參與國際優(yōu)化耐藥監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)項(xiàng)目，對全球抗菌藥物應(yīng)用耐藥情況進(jìn)行監(jiān)控、分析和總結(jié)。

2.1G-菌株樣本分析 Sader H S等[19]評估了頭孢他啶/阿維巴坦對美國52所醫(yī)院癌癥患者引發(fā)感染的623份G-菌株樣本的抗菌活性。頭孢他啶/阿維巴坦對腸桿菌和多重耐藥(MDR)的敏感性均為100%；美羅培南對99.6%腸桿菌敏感，對MDR的敏感性為93.3%。頭孢他啶/阿維巴坦對銅綠假單胞菌的敏感性為96.6%，而美羅培南為79.5%。在多重耐藥、泛耐藥(XDR)銅綠假單胞菌中，頭孢他啶/阿維巴坦對其的敏感性分別為75.0 %和70.0%；而這些菌株對美羅培南不敏感。

2.2腸桿菌樣本分析 Karlowsky J A等[20]評估，從患有腹腔炎、尿路感染、皮膚及軟組織感染、下呼吸道感染、血流感染患者中收集到的34 062株腸桿菌，體外抗頭孢他啶/阿維巴坦的活性。99.5%的腸桿菌對頭孢他啶/阿維巴坦敏感。頭孢他啶/阿維巴坦對產(chǎn)ESBL的敏感率為99.9%；對質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC的敏感率為100%；對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌及奇異變形桿菌中同時產(chǎn)ESBL、AmpC的敏感率為100%。

2.3銅綠假單胞菌株的分析 Nichols W W等[21]評估了頭孢他啶/阿維巴坦對7 062株銅綠假單胞菌株的抗菌活性。大部分菌株對頭孢他啶/阿維巴坦敏感，敏感程度為88.7%～93.2%；對頭孢他啶、美羅培南和哌拉西林/他唑巴坦的敏感區(qū)間分別為71.5%～80.8%,64.9%～77.4%和62.3%～71.3%。對頭孢他啶耐藥但對頭孢他啶/阿維巴坦敏感的菌株敏感率下降至56.8%～68.9%，但對美羅培南敏感率下降更大，僅為26.5%～43.9%。

2.4克雷伯菌株的分析 Hackel M等[22]評估了頭孢他啶/阿維巴坦對10 998株克雷伯菌株(其中2 821株為MDR菌株)的抗菌活性。在這些MDR菌株中，99.4%為產(chǎn)ESBL，27.4%對美羅培南耐藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，頭孢他啶/阿維巴坦對MDR(包括ESBL陽性、產(chǎn)碳青霉烯酶菌株的MDR)抗菌活性高。

3 結(jié)論

頭孢他啶/阿維巴坦治療復(fù)雜性尿路感染以復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染以及醫(yī)院獲得性肺炎等療效不劣于美羅培南和多尼培南等碳青霉烯類藥物；在小兒患者或亞洲等其他地區(qū)的患者藥動學(xué)特點(diǎn)與之前在成人或亞洲地區(qū)之外的研究結(jié)論相近；對頭孢他啶耐藥的感染患者，頭孢他啶/阿維巴坦同碳青霉烯類治療效果相當(dāng)；對碳青霉烯類耐藥的感染患者，頭孢他啶/阿維巴坦治愈率高，但有的試驗(yàn)研究顯示有復(fù)發(fā)的比例。在體外試驗(yàn)中，對耐藥的各類菌株，特別產(chǎn)ESBLs、AmpC和CRE的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌株等，頭孢他啶/阿維巴坦的抗菌活性優(yōu)于美羅培南等碳青霉烯類藥物。

總之，頭孢他啶/阿維巴坦為G-感染、尤其是對耐藥G-導(dǎo)致的感染，如ESBLs、AmpC和碳青霉烯類耐藥導(dǎo)致的多重耐藥和泛耐藥的治療帶來了新的突破，為合理應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦、進(jìn)一步深入其臨床研究提供依據(jù)。