中藥金汁與糞菌移植的異同及其臨床應(yīng)用*

★ 劉朋 胡曉陽 李帥 林學(xué)瓊 張磊昌**

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系認(rèn)為，腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最為主要、最為復(fù)雜的人體微生態(tài)系統(tǒng)，其由數(shù)以百億計(jì)的腸道微生物構(gòu)成，約有1014個微生物，占人體總微生物量的78%，編碼了330萬個基因，是人類基因數(shù)的150倍左右。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中的腸道微生物大概有1000多種，99.9%以上為細(xì)菌，真菌、病毒、原蟲等微生物占比不到0.1%[1-2]。腸道微生態(tài)在宿主保護(hù)、營養(yǎng)、參與物質(zhì)代謝、維持人體免疫、拮抗致病微生物的入侵等方面發(fā)揮著重要作用。

近年來，隨著腸道微生態(tài)領(lǐng)域研究的進(jìn)一步深入，腸道菌群在艱難梭狀芽孢桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)等多種腸道疾病治療中的作用更是進(jìn)一步被廣泛認(rèn)可和重視，而中藥金汁與糞菌移植在調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，維護(hù)腸道微生態(tài)的穩(wěn)定上有著明顯的作用，其日益成為當(dāng)前研究工作的一個熱點(diǎn)。筆者旨在分析中藥金汁與糞菌移植的異同及其臨床應(yīng)用的進(jìn)展，以期為新金汁“糞菌移植”的臨床應(yīng)用提供有益的思考。

1 中藥金汁與糞菌移植的歷史沿革

1.1 中藥金汁的起源與發(fā)展 中藥金汁用于臨床熱證、腹瀉等疾病的治療有著悠久的歷史，作為中醫(yī)學(xué)四大經(jīng)典之一《黃帝內(nèi)經(jīng)》的《素問·腹中論》[3]，就有記載用雞矢醴治鼓脹的論述；葛洪《肘后備急方》[4]中也記載有用健康人糞汁治療疾?。唤鹪拇蠹抑坏娜~天士在《溫?zé)嵴摗穂5]中也指出“營分受熱……若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入”。在明清時期，隨著溫病學(xué)派理論的完善及臨床實(shí)踐的不斷深入，中藥金汁在臨床應(yīng)用愈發(fā)廣泛，常常取得意想不到的治療效果。

1.2 糞菌移植的歷史發(fā)展 在近現(xiàn)代，中藥金汁的研究發(fā)展更多的是以另一個名字——糞菌移植繼續(xù)散發(fā)著它的光芒，它的研究進(jìn)展已歷經(jīng)半個多世紀(jì)。1958年，美國Eiseman等[6]用健康人的糞水灌腸，救治了4名難治性腹瀉而出現(xiàn)生命危險的患者。1978年，難辨梭狀芽胞桿菌感染被認(rèn)為是各種腸炎的主要原因，這時，糞菌移植因其良好的臨床療效才逐漸得到重視。2003年，美國Aas等[7]報道用糞清液治療高復(fù)發(fā)率的難辨梭狀芽胞桿菌感染，研究從1994年開始，共研究18例患者，結(jié)果顯示，15例治愈，2例死于非相關(guān)性疾病，1例治療失敗。該報道表明給入糞菌，均獲得顯著療效。由此可見，現(xiàn)代糞菌移植理論從理論指導(dǎo)走向了臨床實(shí)踐，在我國國內(nèi)，也開展了現(xiàn)代化標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植的制備和臨床應(yīng)用，迄今，已有大量文獻(xiàn)記載用人新鮮糞水、發(fā)酵的糞水或者從糞中分離的微生物群治病[8-14]。

2 中藥金汁與現(xiàn)代糞菌液制備的相同

2.1 中藥金汁的制備方式 有關(guān)金汁的制備方式記載十分豐富，如葛洪的《肘后備急方》[4]中有“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”這樣的記載。明·宋應(yīng)星的《天工開物·火藥料》[15]也論述“毒火以砒，硇沙為君，金汁、銀銹、人糞和制?！辩姀V言注:“金汁：即‘糞汁’，用棉紙過濾后貯藏一年以上的糞汁。” “(金汁)造法于冬月，取竹籮置缸上，稷皮鋪滿，加草紙數(shù)層，屎澆于上，汁淋在缸，新甕盛貯，磁缸蓋之，鹽泥封固，埋地年深，自如清泉，聞無穢氣。又法臘月取淡竹刮去青皮，浸廁中，取汁亦佳?！边@段詳細(xì)的關(guān)于金汁制備方式的論述則見于李中梓的《雷公炮制藥性解》[16]。而到了清朝，張璐又在《本經(jīng)逢源》[17]中記述：“臘月取糞置壇中，埋土內(nèi)越三年，取出，如水者是?！保稽S宮繡也在《本草求真》[18]中記載：“(金汁)系取糞入鐔，埋于土內(nèi)，三年取出，瑩清如水者是耳?！钡搅私F(xiàn)代，隨著對相關(guān)古籍的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與研究，金汁的制備方式總結(jié)如下：于冬季，最先考慮選取11-12歲健康男孩子的糞便，再用清潔干凈的井水或山泉水將取來的糞便稀釋并進(jìn)行攪拌和勻，篩子或紗布過濾混合液，最后將糞汁裝入新壇，碗倒扣蓋在壇子上，用黃土密封，深埋地下，大約1年到30年時間不等，再將其取出，其中清晰如水的液體則為中藥金汁[19]。

2.2 現(xiàn)代糞菌液的制備方式 關(guān)于現(xiàn)代糞菌液的制備，常是在現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室的條件下進(jìn)行，其制備標(biāo)準(zhǔn)并未取得統(tǒng)一，制備方法上使用較多的是：①取約50g健康成人的新鮮糞便樣本，放入攪拌器中，與250mL的0.9%NaCl溶液混合加工，取得初步的均勻液體；②再用不銹鋼濾網(wǎng)過濾加工后取得的糞便溶液，以去除其中大顆粒物質(zhì)；③2小時內(nèi)在現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室的條件下進(jìn)行處理；④用勻漿器進(jìn)一步勻質(zhì)處理并稱重；⑤用直徑2.0mm、1.0mm、0.5mm和0.25mm四種不銹鋼濾網(wǎng)進(jìn)一步過濾取得的糞汁，尤其是過濾掉其中未被吸收的食物殘?jiān)托☆w粒物質(zhì)；⑥以6000轉(zhuǎn)/分鐘的速率離心15分鐘，將離心后的沉淀物再懸浮于0.9%NaCl溶液中，最終才得到幾乎無色無味的糞菌液。通過以上的記載，我們可以發(fā)現(xiàn)，二者制備方法的實(shí)質(zhì)，同為健康人體糞液，經(jīng)過水等液體稀釋過濾而成的“糞液”。

3 中藥金汁與現(xiàn)代糞菌液的不同

3.1 制備時間的不同 在制取時間的選擇上，中藥金汁有著較為嚴(yán)格的季節(jié)性，其最佳制取時間常被認(rèn)為是冬至前后1個月。主要原因：夏秋季節(jié)，健康人常嗜食辛辣或生冷或滋膩，其飲食較為雜亂，繼而病發(fā)腹瀉疾病，但在冬季，清淡飲食則成為健康人日常飲食的首選，因此發(fā)生腹瀉等疾病癥狀也少，收集到合格糞便樣本的概率相對較大[21]。而現(xiàn)代糞菌液篩選合格的供體常依托現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，而且沒有明顯的季節(jié)條件的限制。②制備金汁的糞便保存和加工在冬季相對較低的氣溫條件下變得更為簡單便捷。而現(xiàn)代糞菌液的取材因現(xiàn)代保存設(shè)備的發(fā)展基本無時間約束。③中醫(yī)理論認(rèn)為冬至前后的糞便受外感六淫之邪較少，氣味較淡，比較方便加工制作。張發(fā)明[22]開發(fā)的自動化菌群分離器械，可以制作無明顯臭味的糞菌液。

3.2 供體的對象年齡、性別、覆蓋的菌群范圍不同 ①11～12歲健康男孩的糞便常是古人選取的樣本對象,主要原因是：腸道細(xì)菌分布在11～12歲青少年的體內(nèi)已經(jīng)逐步完整，接近“穩(wěn)態(tài)”[23]。Koenig等[24]認(rèn)為糞菌液應(yīng)選擇健康的成年人。②現(xiàn)代糞菌液的提取對供體性別沒有明確的要求，中藥金汁則受到當(dāng)時的歷史背景、社會倫理的制約。古時11～12歲的女孩常待字閨中,糞便不易獲取，故而常多采用同年齡段的男孩糞便。③現(xiàn)代糞菌液的制備因一個供體對象的有益菌的種類和數(shù)量有限，存在一定的局限性，金汁則覆蓋的菌群較現(xiàn)代糞菌液更為廣泛，畢竟相較而言，其制備過程中混合有多個健康男孩的糞便。

3.3 儲存方式不同 古人常將制備好的金汁裝壇蓋碗，用土密封，深埋地下，這個過程與現(xiàn)代糞菌液的貯藏是最大的不同之處。因其長時間埋在地下，隔絕空氣，糞汁里厭氧菌的生存繁殖獲得了一種得天獨(dú)厚的環(huán)境，在這個過程中，厭氧菌數(shù)量、結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了何種變化，目前尚無確切的理論機(jī)制，這也有別于糞菌液?，F(xiàn)代糞菌液的儲存大多是在厭氧的環(huán)境下，而中藥金汁一部分制備過程是暴露在空氣中進(jìn)行的，主要原因是當(dāng)時的現(xiàn)實(shí)條件下，并無現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室這樣的設(shè)備條件。

3.4 服用方式不同 古時，因當(dāng)時的醫(yī)療條件的限制，口服是金汁進(jìn)入胃腸道的唯一途徑，而在現(xiàn)代，糞菌液可通過如鼻腸管、胃腸鏡、灌腸管、膠囊等方式進(jìn)入結(jié)腸，多元化的給藥途徑，與金汁口服方式明顯不同,并且現(xiàn)代糞菌液與金汁還有一個不同在于，現(xiàn)代糞菌液含有的有益菌數(shù)量較金汁來說是相對有限的，現(xiàn)代糞菌液未經(jīng)厭氧菌的增殖過程而不耐受胃酸的強(qiáng)酸環(huán)境，其有益菌常被滅活，所以只能采取鼻腸管、胃腸鏡等方法進(jìn)入結(jié)腸[25]。

4 中藥金汁與糞菌移植的臨床應(yīng)用

4.1 中藥金汁的臨床應(yīng)用 古籍中，關(guān)于金汁的臨床應(yīng)用記載頗多。用健康人糞汁治療腹瀉、發(fā)熱等疾病則見于葛洪的《肘后備急方》中[4]；《雷公炮制藥性解》曰：“金汁味甘苦，性大寒無毒。解一切毒，療一切瘡”[16]?！敖鹬猛翚庾罹茫蠼鉄岫?，故溫?zé)釙r行昏熱勢劇者，用以灌之，下咽其勢立減?！眲t記載于《本經(jīng)逢源》[17]?！侗静荼阕x》曰:“金汁苦寒，專清熱毒。咸苦甘寒無毒。除一切熱，降一切火，解一切毒”[26]。葉天士《臨證指南醫(yī)案·風(fēng)溫》中有一則金汁治療溫病的心得體會記載：中藥方劑中配伍金汁等苦寒直降之佐使藥，下攻腸胃以治療溫邪自里而發(fā)的癥候，療效顯著；還有于熱毒結(jié)聚上焦的癥候中，則用連翹、金汁等辛涼苦寒之藥以宣發(fā)上焦，清熱解毒[27]。近代則有報道用金汁治愈瘟疫昏痙案:患者溫病，誤投辛溫發(fā)散藥出現(xiàn)壯熱口渴，神昏欲痙，兼有譫語，舌焦紅苔黃，脈滑數(shù)等邪入營血的癥候，用清熱解毒之方劑仍不解，遂囑咐患者家屬拿來金汁服用，患者癥狀大減，并囑患者繼續(xù)服用金汁以固本，輔以清熱養(yǎng)陰之藥以培元，不多日，以恢復(fù)如常[28]。

4.2 糞菌移植的臨床應(yīng)用 關(guān)于現(xiàn)代糞菌移植的療效研究或報道更是不勝枚舉，其中療效報道如：在1958年，意大利的Eiseman[4]用FMT治療4例難治性克羅恩病(CD)患者，3例成功治愈，治愈率達(dá)75%以上；Borody等[29]使用FMT治療了6例潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者，臨床緩解率達(dá)到100%；但是在2013年，一項(xiàng)研究提示UC患者的治療效果隨著時間的延長可出現(xiàn)減退[30]；而且，還有專家報道對頑固性CD患者行FMT治療，發(fā)現(xiàn)其長期治療效果欠佳[31]；2014年，Colman等[32]發(fā)表了一篇包含79例患者的meta分析，研究結(jié)果也顯示FMT治療UC患者1周后的臨床緩解率僅僅只有22%，總體有效率相對較低。

5 討論

綜上所述，中藥金汁與現(xiàn)代糞菌移植二者都是通過萃取健康成人糞便的過濾液體以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，維護(hù)人體健康，達(dá)到治療疾病的目的。因此，中藥金汁與糞菌移植乃源流之別，后者可視為前者的繼承與創(chuàng)新。總的說來，其在治療梭狀芽孢桿菌感染方面療效十分顯著，在對UC、CD方面顯示出一定的臨床療效，但存在應(yīng)答率不高的問題。

這其中的原因可能在于：作為新型的金汁(糞菌移植)理當(dāng)擁有“寒涼”的中藥屬性，發(fā)揮清熱解毒燥濕的功效，其治療梭狀芽孢桿菌感染(主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)型，其特征為偽膜性腸炎，以感染、中毒、發(fā)熱為特點(diǎn)，具有一定的流行性)和中醫(yī)溫病相類似，故而取得較好的臨床療效；而治療潰瘍性結(jié)腸炎(屬中醫(yī)的久痢范疇，主要有六個證型[33])時，未能進(jìn)行合理辨證分析，故臨床應(yīng)答率(只對大腸濕熱型和熱毒熾盛型有效)相對較低。因而，筆者建議，今后的研究應(yīng)對糞菌移植的中藥“寒涼”屬性加以證實(shí)，繼而以中醫(yī)辨證論治的思維指導(dǎo)其臨床實(shí)踐，這不僅是對中藥金汁的繼承與發(fā)揚(yáng)，更是為糞菌移植臨床療效的提高奠定堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

總之，作為新型的金汁——糞菌移植若能依托現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)并從傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥理論中汲取精華，定將在臨床治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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