婦科惡性腫瘤術后靜脈血栓栓塞的防治新進展

莫金鳳，尚慧玲

（佛山市第一人民醫(yī)院，廣東佛山 528000）

婦科惡性腫瘤手術范圍大，術后并發(fā)癥的發(fā)生風險高，靜脈血栓栓塞（VTE）是婦科惡性腫瘤術后較為嚴重的并發(fā)癥，其包括深靜脈血栓形成和肺栓塞。VTE作為一種靜脈回流障礙性疾病，靜脈內(nèi)凝結的血栓一旦脫落，可引起血栓后綜合征和肺栓塞等嚴重并發(fā)癥，甚至猝死。據(jù)美國專家調(diào)查統(tǒng)計，近年來，靜脈血栓栓塞在婦科惡性腫瘤術后的發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]，每年發(fā)病率由原來的0.1%-0.3%上升至5%左右。因此，應該重視婦科惡性腫瘤術后VTE的防治，但目前國內(nèi)外尚無治療指南規(guī)范，故本文就VTE的防治新進展作一綜述。

1 婦科惡性腫瘤手術與VTE的關系

1865年，法國醫(yī)師Armand Trousseau首次報道了惡性腫瘤患者合并靜脈血栓，1946年Virchow提出血液高凝狀態(tài)、血流緩慢和靜脈壁損傷是靜脈血栓的形成的三大因素[2]。近年來，我們對VTE的形成有了新的認識，如女性的膀胱、生殖器官、直腸三個系統(tǒng)靜脈叢密集分布，彼此相通，靜脈壁薄，缺少筋膜外鞘等特殊的盆腔解剖結構，進一步增加了術后VTE的發(fā)生；隨著腹腔鏡微創(chuàng)手術的開展，術中膀胱結石位的制動、CO2氣腹壓力；家族遺傳、肥胖、長期口服避孕藥、放化療等因素，亦成為發(fā)病率增加的原因。

2 VET的診斷

2.1 臨床癥狀 婦科惡性腫瘤術后VTE患者可出現(xiàn)患側肢體疼痛、腫脹、局部表面皮溫升高和淺靜脈怒張[3]。若術后突發(fā)不明原因的胸悶、胸痛、呼吸困難、血氧飽和度下降或猝死，均應考慮有無肺栓塞；盆腔淋巴結清掃術后出現(xiàn)股青腫、股白腫、Homans征和Neubof征陽性等特征，排除了淋巴回流障礙，我們需高度警惕深部靜脈血栓的發(fā)生。但在臨床工作中，約一半的病例VTE的診斷不能單獨由臨床癥狀、體征來確診，而需要依賴更加準確的實驗室檢查和影像學檢查來診斷。

2.2 實驗室檢查 婦科惡性腫瘤術后合并VTE的患者血小板計數(shù)高于非惡性腫瘤患者，研究[4]表明，血小板計數(shù)是診斷VTE的主要指標之一。D-二聚體是血液高凝和纖溶亢進的反映，是血栓形成后繼發(fā)纖溶的結果，其對VTE的陰性預測價值極高[5,6]。若以D-二聚體＞500 μg/L作為陽性預測值，那么其對于靜脈血栓的敏感性和特異性陽性預測值分別為95%和77%，陰性預測值為95%。因此，D-二聚體正常者可排除VTE的診斷[7]。

2.3 影像學檢查 靜脈造影可進一步明確血栓栓塞的部位、累及的范圍及側支循環(huán)建立的情況，曾一度被譽為是診斷VTE的金標準[8]，但后來逐漸發(fā)現(xiàn)其不僅具有創(chuàng)傷性，而且造影劑可導致不可逆的腎毒性、過敏反應和對血管壁的損傷等較嚴重的副作用，所以現(xiàn)今臨床已較少應用。血管超聲因其具有無創(chuàng)性、可重復檢查和準確率高等靜脈造影所不能代替的優(yōu)點[9]，目前已被臨床作為首選的檢查手段，廣泛應用于VTE篩查、診斷、監(jiān)測療效。螺旋CT、MRI、正電子發(fā)射體層攝影術（RETCT）等靜脈成像技術亦可作為診斷VTE的輔助檢查，但因其價格昂貴，臨床極少應用。

3 VTE的治療新進展

3.1 藥物治療 據(jù)文獻報道，婦產(chǎn)科手術后VTE的總發(fā)生率約為8%-13%，其中剖宮產(chǎn)術后為首位，婦科惡性腫瘤術后位居第二[10]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術后抗凝治療可有效的降低血栓的發(fā)生，降低肺栓塞的發(fā)生和死亡[11]。因此，在臨床工作中抗凝治療對婦科惡性腫瘤術后VTE的防治至關重要。

3.1.1 抗凝藥物 普通肝素、低分子肝素和華法林等是目前臨床上主要常規(guī)應用的抗凝藥物。普通肝素屬于粘多糖類物質(zhì)，是提取于豬或牛腸粘膜中的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，但其不良反應多，如血小板減少、過敏，長期應用還可出血、骨質(zhì)疏松、自發(fā)骨折和脫發(fā)等。治療期間需嚴密監(jiān)測凝血功能，如凝血酶原時間、凝血活酶時間和血小板計數(shù)。低分子肝素具有明顯的抗凝血因子Xa活性，但抗凝血因子IIa或抗凝血酶的活性較低（30 IU/mL），可抑制體內(nèi)外血栓和動靜脈血栓的形成，但不影響血小板的聚集和纖維蛋白原與血小板的結合，因此，其對血小板的影響及血栓形成的發(fā)生率比普通肝素低，出血風險甚至比普通肝素降低50%。所以，在婦科惡性腫瘤圍手術期低分子肝素的應用比普通肝素更具有安全性和有效性。第9屆胸外醫(yī)師協(xié)會（ACCP）抗栓與血栓預防指南[12]推薦VTE術后患者應用低分子肝素時間為3個月-6個月，之后可改“華法林”長期口服，而VTE合并肺栓塞者低分子肝素使用時間延長為6個月-12個月。應用華法林期間需警惕出血風險，要定期監(jiān)測凝血酶原國際標準化比值（INR），并維持在2.0-3.0之間。

近年來，磺達肝素、阿哌沙班、線蟲抗凝血蛋白c2、達比加群酯作為新一代的抗凝藥物不斷面市。 磺達肝素主要通過結合抗凝血酶III，選擇性抑制第X因子而發(fā)揮抗凝血活性作用，但不延長出血時間和影響纖維蛋白活性，因此，作為口服藥物其安全性和有效性較高。阿哌沙班作為選擇性活化X因子的口服抑制劑，據(jù)文獻[13,14]報道，其不增加出血風險，對VTE防治的安全性和有效性甚至優(yōu)于低分子肝素。線蟲抗凝血蛋白分離并提純于犬鉤蟲，通過結合Xa催化中心以外的部位從而特異性抑制VIIa/TF復合物而產(chǎn)生抗凝作用，對VTE防治也是具有較高的安全性及有效性[15,16]。達比加群酯是達比加群的前體藥物，作為一種新型的合成直接凝血酶的抑制劑，其主要通過解離纖維蛋白-凝血酶結合體而發(fā)揮可逆的抗凝作用[17,18]。奧扎格雷是血栓烷合成酶抑制劑，具有高效性和選擇性，可起到抗血小板聚集和擴張血管的作用，也可解除血管痙攣[19]，據(jù)文獻報道，聯(lián)合低分子肝素對婦科惡性腫瘤術后VTE的防治具有很好的臨床療效[20]。

3.1.2 溶栓藥物 溶栓治療從20世紀70年代開始應用于臨床，因其療效上較抗凝治療顯著，故沿用至今。重組織纖溶酶原激活劑和尿激酶是目前常用的溶栓藥物。因溶栓藥物的劑量尚無統(tǒng)一標準，在溶栓過程中出血發(fā)生率高，因此，我們需嚴格、謹慎地把握溶栓的時機、適應證和禁忌證。

3.2 手術治療 當今國內(nèi)外專家一致認為，外科手術取栓不推薦作為深部靜脈血栓外科治療的首選治療手段，除非出現(xiàn)了嚴重的髂股靜脈血栓，且可能導致肢體壞疽時才考慮此方法。但是，有時為了挽救患肢，如果患者全身情況良好，無其他重要器官功能損害，亦可考慮手術取栓。

近幾十年來，隨著血管外科和影像技術的飛速發(fā)展、多學科的緊密合作，侵入性技術越來越多的被關注和應用，微創(chuàng)性的介入治療已成為治療下肢深靜脈血栓的發(fā)展趨勢。常采用的方式有：（1）經(jīng)皮導管灌注直接溶栓術：將溶栓導管直接插入血栓處，并經(jīng)導管注入溶栓藥物而使血栓溶解。不僅起到治療目的，同時也減少了對靜脈瓣膜功能的影響，較好地保存了患肢的靜脈瓣膜。該項技術開始于90年代初，2008年被美國胸科醫(yī)師學會血栓栓塞性疾病抗栓治療指南推薦為急性深靜脈血栓形成的方法之一，因此奠定了其在VTE臨床治療上的地位。（2）經(jīng)皮血栓機械消除：在血管內(nèi)置有高效運轉(zhuǎn)的葉輪，通過運轉(zhuǎn)葉輪產(chǎn)生的強大漩渦，將新鮮血栓吸入裝置內(nèi)粉碎，并經(jīng)側孔排出。但其操作過程中可能導致血管內(nèi)皮損傷，血栓不能完全被清除，故其在臨床應用中有待進一步研究。（3）經(jīng)皮抽吸血栓清除術：可直接抽吸血管內(nèi)的血栓，從而降低遠端栓塞風險，因其具有簡單實用、經(jīng)濟費用低的優(yōu)點，從2000年開始沿用至今。（4）置放下腔靜脈濾器：直接截獲栓子，有效防止肺栓塞的發(fā)生，同時保持下腔靜脈的通暢。對于高度肺栓塞危險的深靜脈血栓患者、有癥狀或無癥狀的肺栓塞、有抗凝治療禁忌癥的深靜脈血栓患者均可應用。

綜上所述，婦科惡性腫瘤術后VTE的形成受多因素的影響，對于 VTE的治療國際上尚無一致的診療指南和共識，在臨床治療策略上仍需不斷的深入探討和研究。但隨著科技的發(fā)生，更多安全有效的抗凝及溶栓藥物的開發(fā)和應用，為婦科惡性腫瘤術后需要進行VTE防治的患者帶來了福音。