慢性乙型肝炎免疫治療的研究進(jìn)展

劉彥威

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院，湖北十堰 442006）

在目前臨床治療中，慢性乙型肝炎的治療藥物主要為核苷類似物，并且在治療過程中取得了顯著效果。雖然核苷類似物對(duì)于乙型肝炎病毒具有較強(qiáng)的抑制作用，但是仍然無法徹底對(duì)患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒進(jìn)行清除[1]，另外長(zhǎng)期使用該類藥物治療后，患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥菌，影響治療效果，停藥后容易復(fù)發(fā)。另外這種核苷類似物治療所需要的治療療程較長(zhǎng)，患者治療負(fù)擔(dān)較重。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

1.1 IFN 在宋芳芳等[2]研究中，提出長(zhǎng)效IFN治療藥物。IFN具有較強(qiáng)的抗病毒作用，在慢性乙型肝炎治療中，可以有效對(duì)病毒感染細(xì)胞進(jìn)行阻滯，并且還可以對(duì)患者免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。在臨床中IFNα屬于細(xì)胞因子制劑，但是其具體療效并不顯著。

根據(jù)臨床研究表明，一方面需要從IFN的劑量、療程等方面進(jìn)行完善，另一方面需要研究出IFN的新型制劑，增加治療效果。將IFNα聚乙二醇化制成長(zhǎng)效IFN，不僅可以保證藥物的抗病毒效果，還可以延長(zhǎng)藥物半衰期，使得藥物血藥濃度更加穩(wěn)定。

1.2 白細(xì)胞介素 在李藝等[3]研究中，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素對(duì)乙型肝炎病毒具有一定的清除作用，并且患者還產(chǎn)生了乙型肝炎病毒抗體，但是對(duì)于單穿乙型肝炎病毒感染者而言，其治療效果卻并不顯著。而將白細(xì)胞介素與IFN進(jìn)行聯(lián)合使用，相對(duì)于單用白細(xì)胞介素而言，效果較好。但是在停藥一段時(shí)間后，患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀，因此白細(xì)胞介素對(duì)乙型肝炎患者治療具有藥物依賴性。另外采用白細(xì)胞介素治療患者具有藥物劑量依賴性，并伴有嚴(yán)重的藥物毒性不良反應(yīng)，不宜在臨床治療中大范圍推廣。

1.3 胸腺素 在趙緒海等[4]研究中，發(fā)現(xiàn)胸腺素a1對(duì)患者體內(nèi)T細(xì)胞的成熟以及抗原類別的轉(zhuǎn)換具有加速作用。另外對(duì)IFN細(xì)胞因子的分泌也具有刺激效果。另外還提出在胸腺素與IFN聯(lián)合治療中，兩種治療藥物具有協(xié)同抗病毒的作用，在臨床治療中，胸腺素治療方法相對(duì)于IFN抗病毒治療而言運(yùn)用更為廣泛。在其治療研究中，對(duì)68例乙型肝炎患者給予不同治療方法，其中對(duì)照組患者給予IFNα治療，研究組患者聯(lián)合胸腺素治療，治療完成后，研究組患者乙型肝炎病毒陰轉(zhuǎn)率為61.7%；對(duì)照組患者乙型肝炎病毒陰轉(zhuǎn)率為44.1%，組間差異顯著。據(jù)此證明兩種治療藥物具有協(xié)同抗病毒的作用，并且治療效果更加。

2 治療性疫苗

2.1 蛋白疫苗 有研究采用乙型肝炎病毒免疫復(fù)合物疫苗，根據(jù)研究結(jié)果顯示，這種免疫復(fù)合物疫苗在健康人體內(nèi)可以產(chǎn)生特異性體液以及細(xì)胞免疫。并且在研究中，將采用30 μg的免疫復(fù)合物疫苗患者、采用60 μg的免疫復(fù)合物疫苗以及采用白蛋白制劑的患者治療效果進(jìn)行對(duì)比，可發(fā)現(xiàn)三種治療方式下患者的乙型肝炎病毒陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此通過蛋白疫苗進(jìn)行乙型肝炎治療的研究還有待觀察，并且有希望研究出一種高效的治療性疫苗。

2.2 DNA疫苗 有研究發(fā)現(xiàn)DNA免疫在感染性疾病治療中具有一定的研究基礎(chǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎轉(zhuǎn)基因小鼠采用DNA免疫治療方法，可以有效地克服乙型肝炎轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)于乙型肝炎病毒無應(yīng)答的現(xiàn)象，并且可以促使其融合基因的質(zhì)粒能誘導(dǎo)增強(qiáng)。但是就目前的醫(yī)學(xué)研究而言，尚沒有針對(duì)DNA疫苗治療的臨床經(jīng)驗(yàn)，單就其對(duì)人體乙型肝炎病毒的治療效果以及藥物治療的安全性與不良反應(yīng)而言，暫時(shí)沒有說服力較強(qiáng)的結(jié)果，該類研究還需要進(jìn)一步觀察。

3 免疫細(xì)胞療法

3.1 細(xì)胞因子 有研究將患者外周血單個(gè)核細(xì)胞在經(jīng)過體外的單克隆抗體、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的刺激后，會(huì)獲得異質(zhì)性細(xì)胞，這種異質(zhì)性細(xì)胞具有主要組織相容性復(fù)合體的限制性，另外具有非特異性殺傷的作用。在臨床應(yīng)用中，可以降低乙型肝炎患者血清HBV水平，并且還可以改善患者肝功能。在治療過程中患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。有研究提出，細(xì)胞因子的殺傷細(xì)胞的抗乙型肝炎病毒能力與機(jī)體細(xì)胞的頻率以及重建功能有著緊密的聯(lián)系，目前該研究仍處于觀察階段。

3.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 有研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎持續(xù)感染以及慢性化的主要原因是由于乙型肝炎病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能缺陷有關(guān)，患者特異性細(xì)胞的免疫功能對(duì)于其乙型肝炎感染后的轉(zhuǎn)陰率具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行骨髓抑制后，乙型肝炎患者在接受了具有乙型肝炎病毒抗體的骨髓后，可以有效清除其體內(nèi)的乙型肝炎病毒。另外有研究中發(fā)現(xiàn)，在肝移植患者中也存在這種現(xiàn)象，據(jù)此證明乙型肝炎患者在獲得了正常特異性細(xì)胞的免疫功能后，可以有效清除體內(nèi)原有的乙型肝炎病毒。

4 結(jié)語

IFN治療藥物雖然也屬于一種乙型肝炎病毒抑制藥物，并且病毒抑制效果較強(qiáng)，但是患者治療12個(gè)月后效果會(huì)明顯降低，另外藥物不良反應(yīng)較重，患者耐受力較差。因此研究更為安全、有效的乙型肝炎治療方法刻不容緩。主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、治療性疫苗、免疫細(xì)胞療法。目前多數(shù)治療方法尚在研究中。