國際人類表型組計劃
——解密人類健康密碼

■ 采訪 /王彥文 受訪 /金 力

表型組研究就是聯(lián)系生物體微觀表型和宏觀表型的橋梁，從而理清疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)理，解開人類的“健康之謎”。

2001年，“人類基因組計劃”完成，宣告了人類基因密碼的破解。2018年，上海市市級科技重大專項“國際人類表型組（一期）”啟動，旨在解密人體除基因外的另一半生命密碼——“表型”?！皣H人類表型組計劃”到底要做什么？對我們了解人體的健康和疾病有哪些作用？《張江科技評論》采訪了該項計劃的首席科學(xué)家金力院士。

Q：“國際人類表型組計劃（一期）”已經(jīng)啟動，您作為這項計劃的首席科學(xué)家，可以解釋一下“表型組”的概念嗎？

A：表型組（phenome）是生物體從胚胎發(fā)育到出生、成長、衰老，直至死亡過程中，形態(tài)特征、功能、行為、分子組成規(guī)律等所有生物學(xué)性狀的集合，是基因與環(huán)境以及二者互相作用產(chǎn)生的所有生物體表征。表型組學(xué)（phenomics）研究是對生物體的物理、化學(xué)和生物特征從宏觀到微觀的系統(tǒng)測量和表征，是聯(lián)系生物體基因型和表現(xiàn)型的橋梁。表型組學(xué)在基因組水平上系統(tǒng)研究生物或細(xì)胞在各種不同環(huán)境條件下的體質(zhì)、生理和行為等特征，借助高通量的表型分析技術(shù)與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)結(jié)合，實現(xiàn)表型組數(shù)據(jù)與基因組信息的結(jié)合，進(jìn)而開展從表型到基因與環(huán)境的“歸因”分析研究，從而快速地發(fā)現(xiàn)疾病患病機(jī)制，為生物醫(yī)學(xué)提供科學(xué)解決方案。

Q：提出“國際人類表型組計劃”的背景是什么？為什么要開展這個項目？

A：過去，人類對疾病的研究，很大程度上依賴一些“巧合”?？茖W(xué)家碰巧發(fā)現(xiàn)一些因素和疾病相關(guān)，再順勢研究下去，但是，這種方式研究效率太低。20世紀(jì)80年代，有遺傳學(xué)家提出，可以通過對基因組的分析，直接把基因型和表型聯(lián)系起來，因為人的任何表型差異，都和遺傳物質(zhì)也就是基因有關(guān)系，于是，1990年“人類基因組計劃”正式啟動?，F(xiàn)在，隨著測序技術(shù)的進(jìn)步，對基因進(jìn)行測序變成一件相對容易的事。

然而，基因組測序完成之后我們發(fā)現(xiàn)，只了解基因組序列是不夠的，蛋白質(zhì)是人體功能的最終執(zhí)行者，而基因和蛋白質(zhì)并不是一一對應(yīng)的，基因翻譯成蛋白質(zhì)的過程還會經(jīng)歷修飾、定位以及相互作用等。另外，環(huán)境和基因也有相互作用，會影響人類的表型。這就使得基因型和表型之間的連接變得非常復(fù)雜，大部分嚴(yán)重影響人類健康的疾病，很難直接通過基因組來了解其發(fā)生機(jī)制。

那么，我們?nèi)绾芜M(jìn)一步了解人類自己呢？近年來，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域各種組學(xué)技術(shù)層出不窮，如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等，這些技術(shù)對生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了很大的貢獻(xiàn)。然而，專注于某一類組學(xué)的研究方法也存在其局限性。首先，這些組學(xué)之間的研究是分割的，彼此之間沒有融會貫通，形成很多信息孤島；其次，各種組學(xué)的研究一般都只關(guān)注人體分子層面的表型，對宏觀表型的研究涉及較少。人的各種宏觀表型之間并不是完全割裂的，按照我們現(xiàn)有的分類機(jī)制，很多疾病，例如心血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默病等都是多種表型的組合，這些疾病彼此之間都是互相聯(lián)系的，分子機(jī)制互相交叉?，F(xiàn)有的片段化的、割裂的研究方式無法系統(tǒng)、完整地了解人體的運(yùn)行機(jī)制。

在這個背景下，我們思考，是不是能夠把基因型和微觀表型、宏觀表型之間的障礙打通，把多個層面的表型放到一起來分析，更清楚地了解與疾病以及各種生物學(xué)過程相關(guān)的機(jī)制。表型組研究就是聯(lián)系生物體微觀表型和宏觀表型的橋梁，從而厘清疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)理，解開人類的“健康之謎”。

Q：“國際人類表型組計劃”最終希望達(dá)到什么目的？

A：“國際人類表型組計劃”是為了解決三個問題：第一，制定表型組標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)體系；第二，了解檢測的表型在人群當(dāng)中的分布情況和差異；第三，研究各層面表型之間的關(guān)系。

隨著技術(shù)進(jìn)步，新的檢測方法在不斷出現(xiàn)，檢測技術(shù)的成本有高有低，檢測項目會優(yōu)先選擇那些可以高通量獲取、價格便宜且重要的表型。有些表型，如果對人類健康很重要，但是檢測技術(shù)即使不能高通量，又不便宜，也會加入進(jìn)去。表型組第一期樣本包括1000人，計劃對2萬個表型進(jìn)行檢測。第二期樣本1萬人，計劃檢測10萬個表型。

我們希望建立首個國際上最先進(jìn)的人類表型組學(xué)研究平臺，全面制定我國人群表型組標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)體系，構(gòu)建中國首例健康人群表型圖譜及數(shù)據(jù)庫。我們希望制定出國際公認(rèn)的表型組測量技術(shù)體系、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和流程規(guī)范，使我們具備遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于國外潛在合作者的能力，同時，通過國際大科學(xué)計劃，把我們的標(biāo)準(zhǔn)推到全世界。該項目由復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院、上海交通大學(xué)、上海市計量測試技術(shù)研究院申請，所以從一開始，我們就把建立標(biāo)準(zhǔn)作為重要目的。

在制定標(biāo)準(zhǔn)的同時，我們會把表型組的研究平臺建起來，這個平臺不僅包含此次項目中檢測的數(shù)據(jù)，也可以為所有研究者服務(wù)。它是一個開放的系統(tǒng)，全世界所有相關(guān)的研究成果都可以整合在這個框架上。通過大數(shù)據(jù)分析，繪制出人類表型組圖譜，為制定“中國人健康標(biāo)準(zhǔn)”提供依據(jù)，使表型和表型之間的關(guān)系可以按圖索驥。

Q：“國際人類表型組計劃”在中國最先啟動和展開，對中國的科學(xué)發(fā)展有什么樣的意義？

A：科學(xué)的發(fā)展，在于“基礎(chǔ)”，“基礎(chǔ)”在于“測量”。中國原來的科學(xué)體系來自西方學(xué)者，因為我們?nèi)狈A(chǔ)、測量的能力，這種能力來自對自然界和事物的觀察，我們沒有“觀察”，只能依賴別人。中國要發(fā)展為一個科技強(qiáng)國，能力建設(shè)一定要做起來。我們開展“國際人類表型組計劃”，更多的是從能力建設(shè)的角度來考慮，在一定意義上，它是一種公益性的項目。

“表型組研究的目的并不僅僅是為了治療某種疾病，我們想回答的問題是人的生物學(xué)問題，而不只是醫(yī)學(xué)問題，我們的數(shù)據(jù)會為解決這些問題提供一個理論基礎(chǔ)。

對人類本身進(jìn)行研究，這個方向在倫理、法律上存在一定障礙。前幾年，美國科學(xué)家就曾提出表型組計劃，但是很難全面開展，研究只局限在代謝組學(xué)。科學(xué)狂人克萊格?文特爾（Craig Venter）博士在美國加利福尼亞州成立了一家公司，進(jìn)行表型組的研究，但他的研究基本上還是局限在多組學(xué)，也就是只涉及了化學(xué)表型，對物理表型和生物表型的研究非常有限，達(dá)不到真正的溝通基因型和表型的目的。人類表型組研究是一個大型的科學(xué)項目，如果沒有政府的支持，是很難開展下去的。但是，這樣的知識對人類認(rèn)識自己、健康和疾病又是非常關(guān)鍵的。

當(dāng)然，項目的開展，也存在很多難點。首先，這個項目的運(yùn)作方式，不是學(xué)術(shù)界熟悉的模式，需要摸索更好的管理方式。其次，就是如何找到足夠質(zhì)和量的志愿者。

Q：表型組計劃對精準(zhǔn)醫(yī)療有哪些促進(jìn)作用？

A：精準(zhǔn)醫(yī)療是通過對疾病進(jìn)行更進(jìn)一步的細(xì)化分類，達(dá)到個性化診斷和治療的目的，這個過程中最重要的是找到生物標(biāo)志物。表型組研究會產(chǎn)生大量有價值的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以解釋疾病的生物學(xué)機(jī)制和過程，也有可能找到更多潛在的療法，為后面進(jìn)一步的藥物研發(fā)提供線索。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療是表型組研究的目標(biāo)。表型組研究會為我們打開一扇窗，人類的健康和疾病都可以通過基因表型找到根源。

表型組研究和我國的精準(zhǔn)醫(yī)療一脈相傳，貫穿人類的全生命周期，主要包括3個層面，從出生到死亡、從健康到疾病以及不同人群之間的差異。此次“國際人類表型組計劃”，還加入了中醫(yī)表型的概念，中醫(yī)講究“望聞問切”，關(guān)注的都是宏觀表型，缺乏對微觀表型的認(rèn)識，表型組研究會把宏觀表型和微觀表型聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)我們不了解的關(guān)系。

表型組研究的目的并不僅僅是為了治療某種疾病，我們想回答的問題是人的生物學(xué)問題，而不只是醫(yī)學(xué)問題，我們的數(shù)據(jù)會為解決這些問題提供一個理論基礎(chǔ)。

從表型組的研究，金力院士引申到了對人才的培養(yǎng)上，表型組研究和人才培養(yǎng)有一定的相似性。金力院士表示，現(xiàn)在的教育體系，這種分學(xué)科、分專業(yè)的方式是基于人類對自然了解非常受限的情況下形成的，只是為了教育和人才培養(yǎng)上的便捷。但是，這種形式也會限制人的創(chuàng)新能力。對年輕人來說，要認(rèn)識到學(xué)習(xí)可以采用這種系統(tǒng)，但是思維方式和眼界一定要跨越，要了解學(xué)科之間其實沒有邊界，年輕人不要自我設(shè)限，要具有開放的心態(tài)，去關(guān)注各個學(xué)科的發(fā)展，不要管中窺豹。