采用ROC曲線評(píng)價(jià)NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP對(duì)冠心病的診斷價(jià)值

楊 艷， 張福軍， 沈松坤， 王厚照

（廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 廈門 361003）

心血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病，居全世界人口死亡原因之首。心血管疾病在歐洲每年造成180萬人過早死亡[1]。我國每年因心血管疾病死亡的人數(shù)約為350萬，占總死亡數(shù)的41%[2]。冠心病是目前最常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率、致殘率、病死率均較高。冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其是有創(chuàng)性檢查，操作復(fù)雜，所以臨床癥狀不明顯的早期冠心病患者不易接受。因此，尋找能夠快速、準(zhǔn)確診斷冠心病的微創(chuàng)而有效的血清學(xué)檢查方法，對(duì)于爭取救治時(shí)間、挽救患者生命、提高患者生存率至關(guān)重要。近年來，氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心血管疾病中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）作為診斷心肌損傷的特異性標(biāo)記物已被廣泛應(yīng)用于臨床。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體（D-dimer，DD）在冠心病發(fā)生、發(fā)展的過程中起重要作用。高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是敏感的炎癥指標(biāo)。我們采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析了NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP在冠心病診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年6月—2016年7月廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院心血管內(nèi)科明確診斷為冠心病的患者87例，均經(jīng)臨床癥狀及心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查確診，其中男45例、女42例，年齡（62.87±11.79）歲，按世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》分為急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）31例、不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）26例、穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）30例。選取同期廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院體檢中心體檢健康者40名，其中男22名、女18名，年齡（61.73±11.56）歲。所有研究對(duì)象均排除心、肝、腎功能異常及高血壓、糖尿病、感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等。2個(gè)組年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 樣本采集

采集所有對(duì)象空腹靜脈血6 mL，冠心病組采集時(shí)間為入院第2天清晨，正常對(duì)照組采集時(shí)間為體檢當(dāng)日清晨。2 mL采用乙二胺四乙酸抗凝，用于檢測NT-proBNP、cTnI和hs-CRP。2 mL置于枸櫞酸鈉抗凝管，離心分離血漿，用于檢測DD。2 mL置于促凝管，離心分離血清，用于檢測Hcy。

1.3 儀器和試劑

NT-proBNP和cTnI采用雷杜AQT 90 FLEX免疫熒光分析儀（丹麥雷杜公司）及配套試劑（時(shí)間分辨免疫熒光法）檢測。hs-CRP采用國賽特定蛋白分析儀（深圳國賽生物技術(shù)有限公司）及配套試劑（免疫比濁法）檢測。Hcy采用循環(huán)酶法檢測，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，檢測儀器為東芝TBA-2000FR全自動(dòng)生化分析儀（日本東芝株式會(huì)社）。DD采用ACL TOP全自動(dòng)血凝分析儀（美國IL公司）及配套試劑（免疫比濁法）檢測。

1.4 參考區(qū)間

NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD和hs-CRP的參考區(qū)間分別為0～300 ng/L、＜0.023 μg/L、5～15 μmol/L、0.0～1.0 μg/mL、0～10 mg/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用x ±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)及經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，2個(gè)組之間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析及SNK-q檢驗(yàn)；無法轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布的數(shù)據(jù)2個(gè)組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP診斷冠心病的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病組與正常對(duì)照組NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平的比較

冠心病組NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平均明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。AMI組、UAP組、SAP組NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平依次升高，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SAP組除hs-CRP水平明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）外，其他4項(xiàng)指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP診斷冠心病的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，5項(xiàng)指標(biāo)中NT-proBNP診斷冠心病的價(jià)值最高，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.961，最佳臨界值為321.00 ng/L，敏感性為85.1%，特異性為100.0%。cTnI、Hcy、DD、hs-CRP診斷冠心病的AUC分別為0.855、0.800、0.842、0.878，對(duì)冠心病均有較大的診斷價(jià)值。見表2。

表1 冠心病組與正常對(duì)照組NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平比較

表2 NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP診斷冠心病的價(jià)值

3 討論

NT-proBNP是主要由心室肌細(xì)胞合成的心源性神經(jīng)激素。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄后生成前B型鈉尿肽前體，隨后裂解成B型鈉尿肽原（pro-B-type natriuretic peptide，proBNP），proBNP再裂解成具有生物學(xué)活性的BNP和不具有生物學(xué)活性的NT-proBNP。 NT-proBNP水平與BNP水平呈正比，可準(zhǔn)確反映機(jī)體內(nèi)BNP信號(hào)通路的生物學(xué)活性。NT-proBNP因其半衰期長、穩(wěn)定性高、不易受外源性物質(zhì)的影響而成為心血管疾病較好的診斷標(biāo)志物。有研究顯示，NT-proBNP水平的增高與心功能損傷程度呈正比[3]。本研究結(jié)果顯示冠心病組NT-proBNP水平明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05），且SAP組、UAP組、AMI組依次增高（P＜0.05），說明心肌細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，NT-proBNP水平越高。值得注意的是：NT-proBNP是由存活的心肌細(xì)胞合成與分泌的，而心肌酶是從壞死的心肌細(xì)胞中釋放出來的。因此，NT-proBNP在一定程度上可預(yù)測心臟生理功能的代償狀態(tài)[4]。

cTnI 被認(rèn)為是最具心臟特異性的心肌損傷標(biāo)志物[5]，是目前公認(rèn)的診斷心肌梗死的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在正常情況下，人體內(nèi)的cTnI水平很低；當(dāng)心肌細(xì)胞缺血、缺氧，發(fā)生損傷時(shí)升高。由于cTnI水平不受骨骼肌損傷、劇烈運(yùn)動(dòng)和腎臟疾病等因素的影響，具有更高的特異性，因而在臨床上被廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，冠心病組cTnI水平高于正常對(duì)照組（P＜0.05），且SAP組、UAP組、AMI組依次增高（P＜0.05），表明cTnI水平與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)。SAP組cTnI水平與正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），原因可能是患者發(fā)生SAP時(shí)，心肌細(xì)胞損傷不是很嚴(yán)重，cTnI釋放入血較少，與cTnI對(duì)心肌損傷診斷的敏感性不高相符合。

Hcy是蛋氨酸、半胱氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，是一種含硫氨基酸。MCCULLY[6]提出Hcy可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。此后，高Hcy與心血管疾病的關(guān)系受到廣大醫(yī)學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。現(xiàn)已證實(shí)Hcy是引起心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，冠心病組Hcy水平明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05），且SAP組、UAP組、AMI組依次增高（P＜0.05）。由此可見，病情越嚴(yán)重，心肌細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，Hcy水平越高，說明Hcy水平與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Hcy的作用機(jī)制主要是損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、引起凝血與抗凝血系統(tǒng)紊亂、影響脂質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

DD是纖維蛋白單體經(jīng)活化的凝血因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物[7]。DD水平升高提示可能有血栓形成和纖溶活性增強(qiáng)，因此常作為動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志物，對(duì)冠心病的診斷也具有重要意義[8]。本研究結(jié)果顯示，冠心病組DD水平高于正常對(duì)照組（P＜0.05），且SAP組、UAP組、AMI組依次增高（P＜0.05）。這說明凝血與纖溶系統(tǒng)在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。DD作為凝血與纖溶系統(tǒng)的特異性指標(biāo)，其水平高低與冠心病的病情有關(guān)。

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)6～8 h開始升高，48～72 h達(dá)到高峰。當(dāng)機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷、感染、炎癥時(shí)，CRP在炎癥因子的誘導(dǎo)下升高，能反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度[9]。hs-CRP水平能夠反映體內(nèi)微量CRP的變化，是一種更靈敏的監(jiān)測機(jī)體低水平炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。hs-CRP已被推薦作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（等級(jí)Ⅱa）[10]。本研究結(jié)果顯示，冠心病組hs-CRP明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05），且SAP組、UAP組、AMI組依次增高（P＜0.05），說明炎癥反應(yīng)參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程，hs-CRP與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，hs-CRP水平在一定程度上反映了冠心病病情的嚴(yán)重程度，與文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]一致。hs-CRP還具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬等作用。有研究表明，hs-CRP在促進(jìn)炎癥反應(yīng)及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、破裂甚至觸發(fā)局部血栓形成的病理生理過程中均起到非常重要的作用[13]。

本研究采用ROC曲線評(píng)估了NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP對(duì)冠心病的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示NT-proBNP、cTnI 、Hcy、DD、hs-CRP的AUC分別為0.961、0.855、0.800、0.842、0.878，表明5項(xiàng)指標(biāo)均可用于診斷冠心病及評(píng)估病情嚴(yán)重程度，其中NT-proBNP對(duì)冠心病的診斷價(jià)值最高。當(dāng)NT-proBNP的最佳臨界值為321.00 ng/L時(shí)，診斷冠心病的敏感性為85.1%、特異性為100.0%。

綜上所述，NT-proBNP、Hcy、DD、hs-CRP、cTnI水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈的病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，均能在一定程度上反映心肌損傷的嚴(yán)重程度。ROC曲線分析顯示NT- proBNP的診斷價(jià)值最高，cTnI 、Hcy、DD、hs-CRP的診斷價(jià)值均較大。NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP對(duì)于冠心病的診斷、病情評(píng)估、指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷都具有一定的應(yīng)用價(jià)值。但本研究病例數(shù)較少，也未對(duì)患者的病情嚴(yán)重程度及病程進(jìn)行分類，因此結(jié)論還需要更大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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