心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測

武大偉， 寧 莉， 魏殿軍

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300211）

心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷（cardiac surgeryassociated acute kidney injury，CSA-AKI）是一種心臟手術(shù)后常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，是增加心臟手術(shù)死亡率和發(fā)展為慢性腎病的危險因素[1]。然而，由于缺乏統(tǒng)一的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）定義，對其發(fā)生率的報道差異較大，從1%～30%不等，其中1%～15%的患者需要透析[2]。盡早識別和發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)術(shù)前和術(shù)中危險因素可以減少CSA-AKI的發(fā)生[3]。

腎損傷的最初階段是血清肌酐（serum creatinine，SCr）不升高、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）開始下降和明顯下降之前，這一階段非常關(guān)鍵。識別早期腎損傷狀態(tài)可以及時進(jìn)行直接干預(yù)并改變疾病預(yù)后，但臨床上往往會因?yàn)镾Cr不升高、尿量滿意或因使用利尿劑后觀察不到腎小管功能的微小變化，從而忽視了腎損傷的早期變化，錯過干預(yù)和扭轉(zhuǎn)腎功能的最佳時機(jī)。目前，已有許多研究報道了很多新的生物標(biāo)志物，可以對CSAAKI進(jìn)行預(yù)測和判斷預(yù)后[4]。我們對CSA-AKI的病因、危險因素、分級進(jìn)行了闡述，并對目前臨床實(shí)驗(yàn)室新的生物標(biāo)志物的檢測和應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)說明，以便更好地與臨床醫(yī)生攜手做好CSA-AKI的早期防治工作。

1 AKI的定義及分級標(biāo)準(zhǔn)

AKI確切、統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)長期缺乏共識。2004年，BELLOMO等[5]提出了RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的分類、定義和分級，將腎損傷的發(fā)生時間定為7 d內(nèi)，分5類，即高危（risk，R）、腎損傷（injury，I）、腎衰竭（failure，F(xiàn)）、丟失（loss，L）和終末期腎臟疾?。╡nd-stage kidney disease，簡稱E）。1期定義為GFR＞25%。2007年，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（the Acute Kidney Injury Network，AKIN）組織修改后的RIFLE（修訂版）標(biāo)準(zhǔn)有4個主要變化：（1）GFR從定義系統(tǒng)中略去；（2）SCr的變化周期由7 d變?yōu)?8 h；（3）SCr升高作為AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)降低至26.4 μmol/L（0.3 mg/dL）；（4）最后2個階段（丟失和終末期）被刪除。在隨后的研究中，學(xué)者們一致認(rèn)為統(tǒng)一AKIN和RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，提高研究的一致性非常有必要。因此，在2012年，改善全球腎臟病預(yù)后（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）組織提出了AKI新的定義，主要包括以下3個標(biāo)準(zhǔn)：7 d內(nèi)SCr 升高＞50%，或48 h SCr＞26.4 μmol/L（0.3 mg/dL），或少尿。有研究顯示，在心臟手術(shù)后AKI發(fā)病率、住院病死率方面，采用AKIN標(biāo)準(zhǔn)略優(yōu)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。

2 CSA-AKI的病因、發(fā)病機(jī)制及危險因素分析

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

CSA-AKI是心臟缺血引起的腎前性損傷、腎臟缺血缺氧誘導(dǎo)的腎性損傷以及上皮細(xì)胞壞死、脫落堵塞腎小管繼發(fā)的腎后性損傷共同作用的結(jié)果。心臟外科手術(shù)是導(dǎo)致AKI發(fā)生的重要原因，在AKI致病因素中居第2位，發(fā)生率為19%～45%，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）患者占30%，住院患者占5%[7]。其中，冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）和心臟瓣膜手術(shù)較易發(fā)生AKI，且后者發(fā)生AKI的比例最高，死亡率亦較高。CSA-AKI的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其病理生理機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的，基本的病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死。發(fā)病機(jī)制涉及術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多個環(huán)節(jié)，至少包括6個途徑：外源性及內(nèi)源性毒素、代謝因素、缺血再灌注損傷、神經(jīng)激素激活、炎癥和氧化應(yīng)激。各種損傷因素在不同的時期呈現(xiàn)出不同的強(qiáng)弱表現(xiàn)并協(xié)同存在。

2.2 CSA-AKI的危險因素

2.2.1 術(shù)前危險因素 有研究顯示年齡≥65歲、高收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)降低（＜35%）、術(shù)前腎功能不全、高尿酸血癥、術(shù)前貧血、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤60 mL/min、主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）和CABG是評估術(shù)后發(fā)生AKI的危險預(yù)測因素[8]。不同程度的術(shù)前腎功能不全均會增加術(shù)后的AKI發(fā)生率和死亡率。原有心功能不全或有合并癥，如慢性阻塞性肺疾病或糖尿病的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險也很高。利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥物 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是AKI“三重打擊”因素，頻繁使用可引起腎小球血流動力學(xué)改變，引發(fā)AKI[9]。此外，隨著接受心血管介入診療患者的增多，造影劑致急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CIAKI）是目前臨床上需要特別關(guān)注的一類AKI。CIAKI的定義為冠狀動脈造影術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后48～72 h SCr≥44.2 μmol/L或較基線升高≥25%[10]。

2.2.2 術(shù)中危險因素 在心臟手術(shù)的體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）過程中，低流量、低血壓、非搏動灌注、腎臟低灌注、炎癥反應(yīng)、持續(xù)性入球小動脈收縮以及血液稀釋和低溫是AKI主要的發(fā)病機(jī)制。炎癥狀態(tài)及血液稀釋是不可避免的2個關(guān)鍵因素[11]。組織的缺血再灌注損傷、內(nèi)毒素血癥、手術(shù)創(chuàng)傷、非搏動性血流及術(shù)前可能存在的左室功能不全都是術(shù)中炎癥反應(yīng)的觸發(fā)因素。炎癥介質(zhì)、黏附分子及促炎因子的產(chǎn)生又進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷，并最終促使腎臟發(fā)生損傷。有研究表明CPB≥120 min是術(shù)后AKI發(fā)生的獨(dú)立危險因素[12]，心臟手術(shù)中輸注紅細(xì)胞和進(jìn)行CPB時紅細(xì)胞壓積水平過低可增加CSA-AKI風(fēng)險；此外，手術(shù)過程使用甘露醇和多巴胺的患者尿液β2-微球蛋白排泄增多，提示甘露醇和多巴胺可能對腎小管有損傷作用。

2.2.3 術(shù)后危險因素 腎功能正常的患者術(shù)后血流動力學(xué)維持正常，術(shù)后很少發(fā)生AKI，其發(fā)生率＜2%。SUEN等[13]的研究結(jié)果顯示術(shù)后低血壓[收縮壓＜11.97 kPa（90 mmHg）]超過1 h是術(shù)后AKI的危險因素。CABG后因低心排血量而采用IABP的患者發(fā)生AKI的危險性增高約7倍[14]。

3 CSA-AKI傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)

3.1 SCr和尿量

越來越多的證據(jù)顯示SCr輕微升高與患者預(yù)后不良及發(fā)展為慢性腎損傷有關(guān)，應(yīng)引起重視。對于高危患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測SCr的動態(tài)改變和尿量的變化，以早期發(fā)現(xiàn)AKI。以尿量為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測AKI非常不可靠，因?yàn)槠洳荒荑b別腎前性少尿與腎毒性和腎缺血性損傷引起的少尿。采用SCr診斷CSA-AKI的不足在于：（1）早期診斷有局限性。SCr通常在腎臟受到損傷48～72 h后才會明顯升高，且往往在約50%腎功能喪失時才升高。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)為SCr在48 h～7 d的變化，若采用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)改善圍手術(shù)期術(shù)中或術(shù)后引起的AKI已為時太晚。（2）受多種因素限制。尿液的排出量、產(chǎn)生速度和分布并不穩(wěn)定，不能準(zhǔn)確反映GRF。（3）腎功能儲備良好的患者即使在AKI早期出現(xiàn)了明顯的腎組織損傷，SCr水平仍可能正常或僅輕度升高。（4）各實(shí)驗(yàn)室檢測方法的不同使SCr水平的正確評估常受到限制[15]。

3.2 血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）/肌酐（creatinine，Cr）比值

正常狀態(tài)下或腎性AKI時血BUN/Cr比值為（10～15）∶1。腎前性AKI時由于近端腎小管對BUN的被動重吸收增加，因此血BUN/Cr比值增高。CSA-AKI是心臟缺血引起的腎前性損傷、腎臟缺血缺氧誘導(dǎo)的腎性損傷以及上皮細(xì)胞壞死、脫落堵塞腎小管繼發(fā)的腎后性損傷共同作用的結(jié)果。因此，CSA-AKI時血BUN/Cr比值升高。然而，BUN和SCr水平受多種因素的影響，因此即使發(fā)生腎前性AKI，BUN/Cr比值仍可能在參考區(qū)間內(nèi)。

3.3 尿液分析

尿液分析在AKI診斷與鑒別診斷中具有不可替代的重要價值，并且經(jīng)濟(jì)、易行。

3.3.1 尿沉渣 尿沉渣分析是最常用的AKI鑒別診斷的檢查方法之一，需采用新鮮尿液離心后進(jìn)行顯微鏡下觀察。單純的腎前性AKI患者的尿沉渣正?；蚪咏＃梢娚倭客该鞴苄?。渾濁的棕色粗顆粒管型、上皮細(xì)胞管型以及游離的上皮細(xì)胞可見于缺血性或毒性AKI，但是20%～30%的急性腎小管壞死患者并不出現(xiàn)上述尿沉渣改變，因此并非是診斷AKI所必需的。腎后性AKI可見透明管型。

3.3.2 尿滲透壓

濃縮功能減退是腎性AKI早期的共同表現(xiàn)之一，絕大多數(shù)患者尿滲透壓＜450 mmol/L，其中多數(shù)＜350 mmol/L。如果尿滲透壓＞550 mmol/L，則高度提示腎前性AKI。利尿劑的應(yīng)用會影響尿滲透壓的鑒別診斷價值。

3.3.3 尿鈉濃度

腎前性AKI時由于腎臟的保鈉作用導(dǎo)致尿鈉水平較低（＜20 mmol/L），而腎性AKI時由于腎小管重吸收鈉的能力受損，尿鈉水平通常較高（＞40 mmol/L）。但由于不同個體之間腎臟對水重吸收的能力差異很大，因此尿鈉水平在腎前性與腎性AKI中常有交叉。

4 CSA-AKI的新型診斷標(biāo)志物

有大量研究集中于尋找并鑒定能夠早期發(fā)現(xiàn)AKI或判斷AKI預(yù)后的血、尿生物標(biāo)志物。已被證明可作為早期AKI生物標(biāo)志物的有中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）和白細(xì)胞介素-18（interleukin 18，IL-18）。這些指標(biāo)升高均早于SCr，且與AKI的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間相關(guān)，是具有重要臨床診斷價值的標(biāo)志物[16]。有研究顯示多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測的穩(wěn)定性良好，診斷AKI的敏感性和特異性均較高[17]。

4.1 NGAL

NGAL是一種調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞凋亡的蛋白分子，正常情況下腎組織很少表達(dá)。當(dāng)缺血引起腎損傷時NGAL在遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，NGAL mRNA水平急劇升高（可升高1 000倍）并從尿液中排出[18]。作為AKI早期診斷和預(yù)后判斷的指標(biāo)，NGAL對CSA-AKI早期診斷的準(zhǔn)確性很高，尤其是在新生兒、兒童及腎功能正常的成人中[19]。MISHRA等[20]對71例體外循環(huán)發(fā)生AKI的兒童進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示術(shù)后2 h NGAL的預(yù)測性能最佳，血清和尿液NGAL的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.91和0.99，診斷時間比SCr提前1～2 d。PERRY等[21]對879例成人CSA-AKI患者的研究結(jié)果顯示血NGAL術(shù)后0 h的預(yù)測敏感性為38.7%，特異性為81.5%。但在臨床實(shí)踐中，循環(huán)和尿液中NGAL水平升高受炎癥、腫瘤和基礎(chǔ)腎功能等多種因素影響，與文獻(xiàn)報道[22]存在差異。

4.2 Cys C

Cys C是一種堿性小分子蛋白，是近年來發(fā)現(xiàn)的反映腎功能受損的良好標(biāo)志物。由于Cys C的相對分子質(zhì)量小，能自由通過腎小球?yàn)V過膜，不被腎小管重吸收和分泌，不再重新回到循環(huán)中，因此能可靠地反映GFR的變化。AKI時Cys C較SCr提前2 d升高，是反映早期腎功能損傷較理想的標(biāo)志物。Cys C可作為CIAKI的早期診斷標(biāo)志物，且陰性診斷價值意義更大，缺點(diǎn)是敏感性較差[23]。

4.3 KIM-1

KIM-1是一種跨膜蛋白，在人體正常腎組織中幾乎不表達(dá)，但在缺血及腎毒性損傷后的近曲小管上皮細(xì)胞中呈高表達(dá)。尿中KIM-1升高由腎小管損傷引起，可以對氮質(zhì)血癥和慢性腎病引起的缺血性AKI進(jìn)行鑒別。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)KIM-1在AKI發(fā)生12 h的尿液中出現(xiàn)，早于管型，持續(xù)到上皮細(xì)胞修復(fù)為止。李稱才等[24]對66例急性梗阻性化膿性膽管炎（acute obstructive suppurative cholangitis，AOSC）手術(shù)治療患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示發(fā)生AKI的患者入院后12、24和48 h的尿KIM-1明顯升高。KIM-1研究目前多局限于動物實(shí)驗(yàn)和小樣本量的臨床試驗(yàn)，尚需大量研究支持論證。

4.4 IL-18

IL-18是白細(xì)胞介素家族的成員之一。腎小管上皮細(xì)胞是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1（cysteine-containing aspartate-specific protease-1，Caspase-1）和IL-18的重要來源。當(dāng)受到缺血等因素刺激后，前體IL-18迅速表達(dá)并被Caspase-1啟動，參與腎損傷和修復(fù)過程。PARIKH等[25]的研究表明，IL-18是診斷AKI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，體外循環(huán)后4～6 h可在尿中檢測到，12 h達(dá)到峰值。但I(xiàn)L-18的特異性較差，可與其他標(biāo)志物聯(lián)合檢測，如同時監(jiān)測NGAL和IL-18可預(yù)測患者在ICU的停留時間、透析時間、生存率和死亡率[26]。

4.5 金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（insulin-like growth factorbinding protein-7，IGFBP-7）

TIMP-2和IGFBP-7是2個新的細(xì)胞周期標(biāo)志物，參與G1細(xì)胞周期阻滯，阻止細(xì)胞分裂和修復(fù)損傷。TIMP-2和IGFBP-7是以旁分泌形式出現(xiàn)的報警蛋白質(zhì)，提示早期腎小管損傷。炎癥、缺血、氧化應(yīng)激、藥物和毒素等可引起尿TIMP-2和IGFBP-7升高。有研究顯示尿TIMP-2和IGFBP-7檢測較KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)更優(yōu)異，對疑難病例有很好的診斷價值[27]。目前，有關(guān)這2個標(biāo)志物的研究報道甚少，因此還不具有臨床檢測意義。

4.6 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetylbeta-D-glucosaminidase，NAG）

NAG是近端腎小管溶酶體酶，正常人尿液中含量甚微。在腎小管細(xì)胞發(fā)生破壞時NAG迅速、大量釋放入尿液中，因此AKI時尿NAG水平明顯升高[28]。由于NAG的活性受尿液pH值及某些腎臟毒素的影響，所以在AKI診斷中的應(yīng)用受到一定限制。

4.7 Semaphorin 3A

Semaphorin 3A是近年來AKI早期診斷標(biāo)志物的研究新熱點(diǎn)，同時還是未來臨床治療一個非常有前途的靶點(diǎn)。Semaphorin 3A已被證實(shí)可作為新的AKI和慢性腎病的標(biāo)志物，但尚需大量研究證明其診斷性能。2 h尿Semaphorin 3A檢測與AKI的時間和嚴(yán)重程度及住院時間有很強(qiáng)的相關(guān)性。在消除CPB時間和性別的影響后，2 h尿Semaphorin 3A依然是AKI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。尿Semaphorin 3A可作為CPB后2、6和12 h發(fā)生AKI的監(jiān)測指標(biāo)，ROC曲線顯示其預(yù)測值很高（分別為0.88、0.81、0.74）。Semaphorin 3A也可早期診斷ICU患者發(fā)生AKI并預(yù)測病情進(jìn)展[29]，對肝移植患者AKI的發(fā)生也有診斷價值。此外，Semaphorin 3A在慢性腎病中的作用也得到證實(shí)。尿Semaphorin 3A表達(dá)增加與高血壓合并慢性腎病患者的腎損傷有關(guān)。糖尿病腎病時足細(xì)胞和遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞的Semaphorin 3A表達(dá)增加。Semaphorin 3A能引起短暫的大量蛋白尿、足細(xì)胞足突融合，促使健康動物的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而出現(xiàn)腎小球硬化和大量蛋白尿[30]。Semaphorin 3A表達(dá)隨糖尿病腎病病情的進(jìn)展而不斷增加，與蛋白尿水平呈正相關(guān)。小鼠糖尿病模型和患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出一致性[31]。Semaphorin 3A去表達(dá)（新型Semaphorin 3A抑制肽）可抑制缺血再灌注引起的炎癥[31]，對糖尿病引起的蛋白尿、腎纖維化、炎癥、氧化應(yīng)激和腎功能不全也有抑制作用[32]。上述研究結(jié)果提示Semaphorin 3A在腎損傷時的表達(dá)具有組織特異性，但需排除腫瘤患者。

5 總結(jié)

目前，NGAL、Cys C等標(biāo)志物已用于臨床檢測，新的標(biāo)志物如KIM-1、Semaphorin 3A等尚需更多的研究數(shù)據(jù)支持。隨著臨床醫(yī)師對CSA-AKI的重視，這些指標(biāo)的臨床價值會得到進(jìn)一步論證，同時也提示臨床醫(yī)師應(yīng)在心臟手術(shù)早期即開始動態(tài)觀察相關(guān)標(biāo)志物，掌握最佳干預(yù)時期。理想的AKI生物標(biāo)志物是在24 h內(nèi)能夠快速、非侵入性地檢測，具有可重復(fù)、特異、敏感的診斷性能，能獨(dú)立診斷并可對AKI進(jìn)行風(fēng)險分層和亞型確定。能夠滿足以上條件的單一的生物標(biāo)志物目前尚未被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)臨床需要，采用多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測對早期診斷AKI、預(yù)測腎損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后具有較高的臨床價值，如血清和/或尿液NGAL與血清Cys C聯(lián)合檢測、NGAL與IL-18聯(lián)合檢測等[33]。

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