早期胃癌的內(nèi)鏡下治療進(jìn)展

溫 越 俎 明 丁士剛

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科(100191)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是一種具有高發(fā)病率和死亡率的疾病，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率居首位。但早期胃癌治療后的5年生存率可高達(dá)90%以上[1]，因此早診斷、早治療尤為重要。早期胃癌是指癌組織局限于黏膜層和黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，對于部分早期胃癌，內(nèi)鏡下切除術(shù)已得到廣泛應(yīng)用，其中以內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)最為常用。近年來，內(nèi)鏡下治療的相關(guān)觀念、設(shè)備以及術(shù)式等不斷革新和發(fā)展。本文就早期胃癌的內(nèi)鏡下治療進(jìn)展作一綜述。

一、內(nèi)鏡下治療適應(yīng)證

1984年EMR首次被報(bào)道用于早期胃癌的治療，在此之后該術(shù)式不斷改進(jìn)，出現(xiàn)了預(yù)環(huán)切法EMR (EMR-precutting, EMR-P)、透明帽法EMR(EMR-cap, EMR-C)、套扎器法EMR(EMR-ligation, EMR-L)等改良方法。EMR主要缺陷在于對直徑>2 cm的早期胃癌無法完全切除。為解決此問題提出了ESD，使對病灶大的早期胃癌的整塊切除和準(zhǔn)確病理分期成為可能。早期胃癌的EMR或ESD治療絕對適應(yīng)證是：直徑≤2 cm的無潰瘍病變，病理上屬于分化型黏膜內(nèi)癌且無脈管浸潤[2]。

在療效和安全性方面，ESD較EMR有更高的整塊切除率、組織學(xué)完全切除率和更低的局部復(fù)發(fā)率，但其發(fā)生延遲出血和穿孔的概率亦更高[3]。吳正奇等[4]對85例早期胃癌和高級別上皮內(nèi)瘤變患者行內(nèi)鏡下治療，獲得了95.3%的整塊切除率和94.1%的完整切除率。長期指標(biāo)方面，既往研究表明直徑<2 cm的分化型黏膜內(nèi)癌行EMR術(shù)后的長期結(jié)局與手術(shù)相近[5]。Kondo等[6]行系統(tǒng)性回顧顯示，內(nèi)鏡治療與手術(shù)的3年生存率、5年生存率、復(fù)發(fā)率、死亡率相近，兩者無明顯差異。Pyo等[7]對早期胃癌行內(nèi)鏡下切除術(shù)和手術(shù)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組的10年總生存率無明顯差異，但由于異位復(fù)發(fā)等原因，內(nèi)鏡組的無復(fù)發(fā)生存率較手術(shù)組低。

內(nèi)鏡下可處理病損面積擴(kuò)大促進(jìn)了早期胃癌內(nèi)鏡下切除擴(kuò)大適應(yīng)證的提出。日本胃癌治療指南指出，滿足下列條件的早期胃癌，在無脈管浸潤前提下，可作為內(nèi)鏡下切除的擴(kuò)大適應(yīng)證：①無潰瘍，分化型黏膜內(nèi)癌，腫瘤直徑不限；②有潰瘍，直徑≤3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌；③無潰瘍，直徑≤2 cm 的未分化型黏膜內(nèi)癌[8]。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的組織學(xué)分類，胃癌可分為良好分化腺癌、中分化腺癌、差分化腺癌、印戒細(xì)胞癌以及部分印戒細(xì)胞癌，根據(jù)改良Lauren分型則可分為腸型、彌漫型、分化成分為主的混合型以及未分化成分為主的混合型[9]?；旌铣煞值脑缙谖赴┍徽J(rèn)為具有更大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[9-10]，日本胃癌治療指南暫未對此類型早期胃癌的內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證進(jìn)行闡述，但該指南中指出，對術(shù)后病理有潰瘍表現(xiàn)的直徑≤3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌，若其存在未分化成分，但未分化成分范圍較小時(shí)，仍可認(rèn)為病灶獲得治愈性切除[8]。

對絕對適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證下的ESD短期結(jié)局，有研究[11]表明兩者在整塊切除率、治愈性切除率方面相近。亦有研究[12-13]顯示ESD擴(kuò)大適應(yīng)證的短期結(jié)局相對不良，但在長期結(jié)局方面，兩者的局部復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、總體生存率無明顯差異。對非分化型早期胃癌，Shim等[14]對8項(xiàng)符合擴(kuò)大適應(yīng)證的ESD研究進(jìn)行了分析，結(jié)果表明在短期結(jié)局方面，非分化型癌的整塊切除率、完全切除率和并發(fā)癥發(fā)生率與分化型相近，而治愈性切除率則較低，此可能是由非分化型早期胃癌邊界難于確定且脈管內(nèi)浸潤風(fēng)險(xiǎn)較高所致；長期結(jié)局方面， 5年生存率和5年累計(jì)異時(shí)腫瘤發(fā)生率分別為93%～100%和1.3%～11.4%，與符合適應(yīng)證的分化型早期胃癌結(jié)果相近。

二、輔助設(shè)備和輔助治療

ESD術(shù)中牽引不足常導(dǎo)致黏膜下層視野暴露不佳，從而使手術(shù)時(shí)間延長、并發(fā)癥發(fā)生率升高等。為解決此缺陷引起的安全性、操作時(shí)長等問題，諸多新型的內(nèi)鏡操作方法和牽引設(shè)備逐漸問世。

雙內(nèi)鏡方法，即雙內(nèi)鏡經(jīng)體腔術(shù)(double endoscopic intraluminal operation, DEILO)，在ESD術(shù)中使用兩套內(nèi)鏡，一套主內(nèi)鏡用于切除病灶，另一套副內(nèi)鏡用于抬高病灶、加強(qiáng)牽引[15]。Higuchi等[16]對30例伴有潰瘍瘢痕的早期胃癌患者行DEILO，結(jié)果顯示整塊切除率和完全切除率分別為100%和90%。Toyomasu等[17]對101例早期胃癌患者行DEILO，結(jié)果顯示DEILO的中位治療時(shí)間較標(biāo)準(zhǔn)ESD短，而整塊切除率、治愈性切除率、并發(fā)癥發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)ESD相近。但該術(shù)花費(fèi)較高，且因兩套內(nèi)鏡可能互相影響操作而在賁門區(qū)域施行困難。

牽引設(shè)備分為裝置于和不裝置于內(nèi)鏡上兩種。前者包括Endolifter?裝置、注射器帽輔助牽引設(shè)備、可包含多種治療工具的TxHood以及具有2個(gè)可活動器械腔道的多曲度雙腔道治療內(nèi)鏡R-scope?等；后者則包括使用PEG-minitrocar經(jīng)皮經(jīng)胃壁送入抓鉗的經(jīng)皮牽引設(shè)備、利用磁力實(shí)現(xiàn)牽引的磁錨定系統(tǒng)以及彈簧輔助牽引設(shè)備等[15]。使用牽引裝置行ESD，有助于暴露黏膜下層視野、縮短手術(shù)時(shí)間，但由于研究樣本量小等試驗(yàn)缺陷，上述牽引裝置的作用仍有待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。

此外，一些新型牽引裝置可使ESD操作簡便，且安全性良好。 Akahoshi等[18]對一種名為Clutch Cutter的裝置進(jìn)行評估，該裝置可轉(zhuǎn)向任何方向進(jìn)行抓取、切割或電凝，適用于ESD的任何步驟。該研究對325例符合適應(yīng)證的早期胃癌患者行Clutch Cutter輔助下ESD，結(jié)果顯示整塊切除率、治愈性切除率分別為99.7%和95.3%，但治愈性切除率在腫瘤直徑>2 cm時(shí)顯著降低，出現(xiàn)1例穿孔(0.3%)和11例術(shù)后出血(3.4%)。Schumacher等[19]評估了一種噴水輔助刀在29例早期胃癌ESD術(shù)中的應(yīng)用。該裝置通過轉(zhuǎn)換不同模式實(shí)現(xiàn)在術(shù)中不更換設(shè)備完成標(biāo)記、注射、黏膜切割、剝離和止血，其整塊切除率為90%，但治愈性切除率僅為64.3%。

一種名為MASTER的機(jī)器人輔助手術(shù)系統(tǒng)正處于實(shí)驗(yàn)研發(fā)階段，此手術(shù)系統(tǒng)利用機(jī)器人技術(shù)實(shí)現(xiàn)了術(shù)者和內(nèi)鏡器械的分離，有利于術(shù)者雙手操作，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其安全性和便行性，其缺點(diǎn)在于出現(xiàn)大量出血時(shí)可能需要傳統(tǒng)內(nèi)鏡進(jìn)行止血治療[20]。與MASTER匹配的用于安全關(guān)閉體腔的縫合系統(tǒng)正在研究中[5]。

還有一些內(nèi)鏡下治療，如光動力、激光、氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation, APC)、微波等，因無法獲得完整的組織標(biāo)本行病理檢查，常用于治療癌前病變或作為ESD、EMR的輔助治療，其中以APC應(yīng)用最為廣泛。APC通過將高頻電流傳導(dǎo)至腫瘤組織造成電凝對病灶造成破壞，因其作用時(shí)不直接接觸組織，故并發(fā)癥發(fā)生率小，同時(shí)具有操作簡單、用時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)病灶不完全切除但患者因高齡或嚴(yán)重合并癥無法耐受追加的外科手術(shù)或內(nèi)鏡下切除時(shí)，APC可作為替代選擇[21-22]。然而，單獨(dú)使用APC治療早期胃癌的復(fù)發(fā)率較高，因此長期隨訪尤為必要[21]。

三、術(shù)式

潰瘍和纖維化的存在、黏膜下層浸潤、病灶面積過大以及可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均使常規(guī)內(nèi)鏡下治療早期胃癌受限。為此，新型內(nèi)鏡治療術(shù)式、多種腔鏡聯(lián)合等概念逐漸提出。

Choi等[23]的研究報(bào)道了2例嚴(yán)重纖維化的潰瘍型早期胃癌患者，術(shù)前內(nèi)鏡超聲提示腫瘤浸潤至黏膜下層，采用內(nèi)鏡 下黏膜下層隧道剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)進(jìn)行治療。該技術(shù)通過在患者病灶標(biāo)記口側(cè)建立黏膜下層隧道，經(jīng)隧道口伸入器械行黏膜下剝離，最后將病灶與肌層完全剝離并連同隧道黏膜一同切除。患者病灶均在30 min內(nèi)完成了整塊切除，切緣陰性且無并發(fā)癥發(fā)生。此結(jié)果提示ESTD可適用于因前次ESD或嚴(yán)重潰瘍而導(dǎo)致嚴(yán)重纖維化的早期胃癌的切除，或使存在黏膜下層浸潤的早期胃癌獲得充分切除，并可預(yù)防與嚴(yán)重纖維化相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

Nunobe等[24]對1例符合擴(kuò)大適應(yīng)證的側(cè)向生長的黏膜內(nèi)早期胃癌患者使用腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合切除術(shù)(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)。該術(shù)式最初用于切除胃黏膜下腫瘤。首先在內(nèi)鏡下確認(rèn)腫瘤位置并行黏膜下剝離以明確切緣，之后通過腹腔鏡施行漿膜層肌層剝離并使用腹腔鏡釘合切緣。此患者的手術(shù)時(shí)間為152 min，切緣陰性且無并發(fā)癥。該研究指出LECS適用于ESD難于處理的早期胃癌，包括位于胃體部大彎側(cè)或胃底部直徑>3 cm的腫瘤，或有嚴(yán)重潰瘍改變的病灶。需注意的是，LECS可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞腹腔內(nèi)彌散或種植。為預(yù)防此問題，胃壁非暴露全層切除術(shù)被提出，其中典型的是非暴露腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合腫瘤治療術(shù)和非暴露內(nèi)鏡下胃壁內(nèi)翻術(shù)(nonexposed endoscopic wall-inversion surgery, NEWS)，前者使用腹腔鏡于病灶處行胃壁漿膜層肌層切開，內(nèi)鏡下確認(rèn)切緣后將腫瘤以周圍胃壁包裹并向外翻折，之后用腹腔鏡予以切除；后者則是在腹腔鏡行漿膜肌層切開后，將腫瘤和周圍胃壁向內(nèi)翻折行內(nèi)鏡下切除[25]。該兩種術(shù)式需注意的是，在術(shù)中，肌層相對于漿膜層可發(fā)生明顯移位，導(dǎo)致肌層和漿膜肌層不準(zhǔn)確切除。

超過目前內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證的早期胃癌被認(rèn)為存在5.7%～20%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[26]，此類患者能否避免行胃切除術(shù)是值得思考的問題。前哨淋巴結(jié)(sentinel node, SN)是指原位腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移到達(dá)的第一站淋巴結(jié)，該概念在乳腺癌中已應(yīng)用多時(shí)，為明確此概念在胃癌中是否適用，日本前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航術(shù)協(xié)會進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性研究[27]，結(jié)果顯示SN探測率、陽性SN敏感性、淋巴結(jié)狀態(tài)判斷準(zhǔn)確性分別為97.5%、93%、99%，并建議對早期胃癌使用“淋巴流域概念(lymphatic basin concept)”，即包含有染色淋巴結(jié)和淋巴管的區(qū)域。根據(jù)該研究結(jié)果，SN導(dǎo)航聯(lián)合經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡術(shù)(NOTES)，即雜交NOTES(Hybrid NOTES)用于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期胃癌的想法進(jìn)一步被提出。即先用示蹤劑進(jìn)行SN地圖標(biāo)記，對染色淋巴流域行淋巴流域切除術(shù)，若切除的淋巴結(jié)病理未見轉(zhuǎn)移，即可在內(nèi)鏡和(或)腹腔鏡下對原位腫瘤進(jìn)行切除[1,28]。Goto等[29]報(bào)道了1例接受NEWS和前哨淋巴區(qū)域切除術(shù)治療的伴有潰瘍的彌漫性黏膜內(nèi)早期胃癌患者。術(shù)中向黏膜下層注射吲哚菁綠行SN染色，通過近紅外成像和吲哚菁綠熒光成像觀察，最終清掃了胃左動脈區(qū)域的淋巴流域和3枚染色淋巴結(jié)，在病理證實(shí)淋巴結(jié)陰性后對原位腫瘤施行了NEWS，手術(shù)用時(shí)270 min，切緣陰性，腹腔沖洗液中未見腫瘤細(xì)胞，無并發(fā)癥發(fā)生。此研究提示了該種術(shù)式在人體中的可實(shí)施性，但研究樣本量較小，相關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。然而，由于Hybrid NOTES操作技術(shù)的復(fù)雜性，其并未被證實(shí)優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[30]。

四、結(jié)語

綜上所述，隨著更多的新型設(shè)備用于早期胃癌的內(nèi)鏡下治療，更多新型術(shù)式的開展以及操作理念的更新，內(nèi)鏡下治療必將在早期胃癌的治療中發(fā)揮更加重要的作用。期待在后續(xù)可建立一個(gè)安全、高效、完善的內(nèi)鏡治療體系用于早期胃癌的治療。