miRNA-27a及其多態(tài)性rs895819與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

劉冬蘭，鐘 軍

(江西省腫瘤醫(yī)院a.內(nèi)三科； b.放一科， 南昌 330029)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年世界癌癥報(bào)告，癌癥已成為全世界人類首位致死原因，發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢。面對嚴(yán)峻的腫瘤防治形勢，目前亟需尋找與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)志物，用于預(yù)防和控制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，從而改善患者的預(yù)后。微小核糖核酸27a (miRNA-27a)具有癌基因或抑癌基因活性，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。miRNA-27a通過作用于其靶基因而參與信號通路，影響惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。鑒于此，筆者對miRNA-27a及其多態(tài)性rs895819與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 miRNA-27a及單核苷酸多態(tài)性的特點(diǎn)、形成過程與生物學(xué)特征

miRNA最早由Lee等在1993年發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲中。miRNA是一類長約21～25個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA，具有高度保守、時(shí)間和組織特異性的特點(diǎn)[1-2]。它通過與靶基因mRNA分子3’末端非翻譯區(qū)域特異性結(jié)合，引導(dǎo)RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencin complex,RISC)形成，降解mRNA或阻礙其翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)[3]。遺傳變異是指某種因素導(dǎo)致基因組內(nèi)的基因排列順序發(fā)生變化，比如插入、缺失、單核苷酸多態(tài)性(SNP),而單核苷酸多態(tài)性是遺傳因素中常見變異，它與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)[4-5]。miRNA SNP存在于miRNA前體或成熟結(jié)構(gòu)中，它能改變與轉(zhuǎn)錄因子和核糖核酸內(nèi)切酶(Dicer酶)的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致功能改變，影響成熟miRNA的數(shù)量和質(zhì)量[6-7]。miRNA-27a包含2個(gè)單核苷酸多態(tài)性:rs895819和rs11671984，它們相距4個(gè)核苷酸,位于19號染色體短臂上。miRNA-27a rs895819是一種特殊的miRNA SNP，由于其基因多態(tài)位點(diǎn)處于前體miRNA-27a莖環(huán)結(jié)構(gòu)的發(fā)夾編碼區(qū)域，會被核糖核酸內(nèi)切酶(Dicer酶)切割，最后影響miRNA-27a前體的成熟[8]。miRNA-27a rs895819有3種基因型(AA、AG、GG)。有研究[9-10]表明 rs895819A→G改變可縮短莖環(huán)結(jié)構(gòu)，影響miRNA-27a成熟，這表明rs895819是一個(gè)功能性SNP。

2 miRNA-27a rs895819和腫瘤易感性

miRNA-27a rs895819在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展方面具有重要作用。miRNA-27a rs895819與腫瘤的研究主要集中在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面。不同的研究中，miRNA-27a rs895819與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系不一致。Yang等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，rs895819的G等位基因的突變頻率低于對照組，表明rs895819能降低德國家族性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別對于年齡≤50歲起明顯保護(hù)性作用。Zhang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與AA基因攜帶者相比，突變基因型AG/GG降低中國年輕乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Catucci等[12]則報(bào)道m(xù)iRNA-27a rs895819與意大利家族性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)聯(lián)。而Bai等[13]在薈萃分析顯示，rs895819與白種人乳腺癌發(fā)病相關(guān)，并降低了白種人年輕乳腺癌的發(fā)病率，但miRNA-27a基因變異與亞洲人群癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)聯(lián)。

miRNA-27a基因rs895819位點(diǎn)的多態(tài)性與大腸癌的遺傳易感性報(bào)道逐漸增多，但各研究結(jié)論也不一致。張明五等[14-16]研究認(rèn)為Pre-miRNA-27a基因多態(tài)性與大腸癌易感性無相關(guān)性，而Cao等[17-19]研究則認(rèn)為rs895819多態(tài)性與易感性相關(guān)?；诮Y(jié)論不一致性，劉芳騰等[20]進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果顯示Pre-miRNA-27a基因rs895819多態(tài)性與大腸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性，且突變基因G具有增加罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

Sun等[21]評價(jià)了rs895819對miRNA-27a及其靶基因ZBTB10的影響，研究中發(fā)現(xiàn)，與AA基因攜帶者相比，突變基因型AG/GG明顯增加了胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這種發(fā)病分險(xiǎn)尤其在老人(年齡>58歲)，男性，不吸煙，農(nóng)村地區(qū)明顯增高，進(jìn)一步分析得出rs895819增加了miRNA-27a的水平，減少了ZBTB10 mRNA量。Song等[22]對59例胃癌手術(shù)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs895819 AG/GG基因型 miRNA-27a 量為AA基因型的155%、222%，且rs895819 A→G變異與淋巴結(jié)浸潤及轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.05)。Xu等[23]研究也發(fā)現(xiàn)miRNA-27a rs895819增加了胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但與胃癌淋巴結(jié)浸潤及轉(zhuǎn)移無關(guān)，在TNM Ⅰ—Ⅱ期患者中，rs895819 AG型有更好的生存。

miRNA-27a基因rs895819多態(tài)性與其他癌癥的關(guān)系也有報(bào)道。Shi等[24]的研究提示rs895819與中國人群的腎癌發(fā)病率下降有關(guān)。張博等[25]對microRNA相關(guān)基因rs895819與B細(xì)胞淋巴瘤生存進(jìn)行分析，沒有發(fā)現(xiàn)它們之間有關(guān)聯(lián)。

3 致癌基因的miRNA-27a

miRNA-27a的功能具有雙面性，它在某些腫瘤中可能是致癌因子，而在其他腫瘤中可能是抑癌基因。目前有研究[26-27]顯示miRNA-27a在胃癌中是作為致癌因子，其在胃癌組織中高表達(dá)，通過抑制miRNA-27a可以延緩胃癌細(xì)胞的生長，Spry與Prohibitin是miRNA-27a的直接靶基因。Mertens Talcott等[28]報(bào)道了轉(zhuǎn)染了反義mi-27a的MDA-MB-231細(xì)胞，其ZBTB10 mRNA水平明顯增加。Scott等[29-30]研究也得出miRNA-27a能抑制ZBTB10 mRNA的表達(dá)水平，而ZBTB10 mRNA通過干擾Spl活性潛在抑制胃癌基因的表達(dá)。Spl轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及激活促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的生存，生長及其血管再生[31]。而Ding等[32]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-27a還可以通過抑制PHLPP2靶基因，激活A(yù)KT/GSK3β通路而促進(jìn)胃癌的增殖及轉(zhuǎn)移。

Pan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-27a在骨肉瘤MG63細(xì)胞中，靶向作用于MAP2K4，激活JNK/P38信號通路而促進(jìn)骨肉瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。而Salah等[34]研究表明，過度表達(dá)的miRNA-27a通過抑制CBFA2T3而促使骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 Ma等[35]研究第一次提出mi-27a在胰腺癌中作為致癌因子，作用于Sprouty2靶基因，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長，集落形成和轉(zhuǎn)移。另有研究[36]表明，上調(diào)的miRNA-27a在HBV感染的肝癌細(xì)胞中起致癌作用。而Li等[37]研究提示miRNA-27a通過調(diào)節(jié)PPAR-r表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。

4 抑癌基因的miRNA-27a

抑癌基因的miRNA-27a通過沉默相關(guān)的生長抑制基因來抑制癌細(xì)胞的生長，Li等[38]研究表明，miRNA-27a在腎癌組織中作為抑癌因子，它明顯抑制人RCC 786-O細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在人腎癌裸鼠移植瘤中，它觸發(fā)腫瘤細(xì)胞生長的回歸，miRNA-27a通過作用于EGFR而抑制腎癌細(xì)胞的生長。Bao等[39]的研究發(fā)現(xiàn)MiRNA-27a在腸癌組織和細(xì)胞中表達(dá)明顯下降，降低的miRNA-27a與腸癌的轉(zhuǎn)移和臨床病理分期有關(guān)，且III/IV期腸癌的miRNA-27a表達(dá)量比II期的明顯降低，生物信息分析，腸癌中miRNA-27a的靶基因中，SGPP1,Smad2受到明顯影響。綜合分析，miRNA-27a為腸癌的抑癌基因，SGPP1和Smad2為miRNA-27a的靶基因，它連接STAT3抑制腸癌細(xì)胞的增殖，凋亡及轉(zhuǎn)移。Zhu等[40]認(rèn)為在食道鱗狀細(xì)胞癌中miRNA-27a是一個(gè)抑癌基因，miRNA-27a在食道鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯低于正常組織。miRNA-27a通過靶基因KRAS有關(guān)通路ERK顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力。

5 miRNA-27a與化療耐藥

miRNA-27a的表達(dá)增加還與化療藥物的耐藥及代謝相關(guān)。我國學(xué)者Li等[41]研究發(fā)現(xiàn)，對紫杉醇耐藥的人卵巢癌細(xì)胞A2780/Taxol中miRNA-27a和MDR1/P-gp的表達(dá)增加，分析提示miRNA-27a可能通過靶基因HIPK2而調(diào)節(jié)MDR/P-gp，使人卵巢癌細(xì)胞對紫杉醇產(chǎn)生耐藥。另有研究[42]表明miRNA-27a的上調(diào)可以抑制靶基因RKIP，使人肺腺癌細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥。miRNA-27a還可以直接調(diào)節(jié)DPD，而DPD酶是5-FU代謝的關(guān)鍵酶，在白種人群中研究[43]顯示，同時(shí)存在miRNA-27a rs895819與DPD風(fēng)險(xiǎn)變異的>70%患者將出現(xiàn)嚴(yán)重的氟尿嘧啶的早期毒副反應(yīng)，無DPD變異下，miRNA-27a rs895819可能通過Bcl-2蛋白家族中的兩位成員Bcl-2和Bax進(jìn)行調(diào)節(jié)，而Bcl-2功能是平衡細(xì)胞增殖與死亡及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白。

以上可以得出miRNA-27a的變化可能對眾多下游mRNA功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響腫瘤的生物學(xué)特性及預(yù)后。

6 展望

近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)微小RNA參與調(diào)控各種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而miRNA-27及其多態(tài)性rs895819在腫瘤中的重要性更是備受關(guān)注，迅速成為當(dāng)前miRNA領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。miRNA-27a的廣泛性、保守性及組織特異性都預(yù)示其有望成為一種新型的腫瘤診斷及治療標(biāo)志物。miRNA-27a參與各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，可用于腫瘤的檢測，判斷預(yù)后及化療的療效，并且可作為治療的新靶點(diǎn)。然而，目前臨床應(yīng)用miRNA-27及其多態(tài)性rs895819仍然缺乏多中心、隨機(jī)對照研究的可靠和精確的數(shù)據(jù)。但隨著新的miRNA研究技術(shù)的不斷更新，整合新的數(shù)據(jù)并建立標(biāo)準(zhǔn)化的程序進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，相信miRNA-27a及其多態(tài)性rs895819在改善惡性腫瘤的診斷、治療及臨床應(yīng)用的研究取得重大進(jìn)展。