PET/CT診斷子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)勢(shì)及展望

龔 偉 Md Tofiz Uddin 陸佩歐 綜述 于麗娟，2 審校

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，腫瘤常發(fā)生在絕經(jīng)后人群中，絕經(jīng)前患者約占20%～25%，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括肥胖、遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌、糖尿病和高脂肪飲食。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法有經(jīng)陰道超聲(TVU)、計(jì)算機(jī)體層成像(CT)和磁共振成像(MRI)，PET/CT作為一種無(wú)創(chuàng)性的新興檢查技術(shù)，可以預(yù)測(cè)及評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為，與傳統(tǒng)的影像學(xué)方法相比，可在代謝及功能上較早的發(fā)現(xiàn)疾病，為子宮內(nèi)膜癌患者提供更加準(zhǔn)確的術(shù)前診斷、分期及評(píng)估治療效果，優(yōu)化患者的治療方案，提高預(yù)后。

1 PET/CT技術(shù)

18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)是PET/CT最常用的顯像劑，其半衰期為110 min，在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞存在葡萄糖高代謝的特點(diǎn)，PET上表現(xiàn)為高攝取。PET與CT融合的同時(shí)可將病變的病理生理變化和形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)變化顯像出來(lái)。PET顯示病變的功能和代謝，CT提供病變的解剖定位，對(duì)病灶的診斷具有極高的靈敏度和準(zhǔn)確性，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)潛在病變和評(píng)估疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層有重要意義。

2 PET/CT與MRI的比較

Kim等[1]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)敏感性為70.0%，MRI敏感性為34.0%，特異性PET/CT為95.4%，MRI為95.0%。PET/CT的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為94.3%，MRI為87.2%。在檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，PET/CT的敏感性，特異性，準(zhǔn)確性，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和NPV分別為92.9%，98.9%，98.6%，81.3%和99.6%，結(jié)論是PET/CT對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效果優(yōu)于MRI，由于NPV高，PET/CT有助于判斷是否選擇淋巴結(jié)清掃手術(shù)。Kakhki等[2]的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)雖然PET/CT在診斷子宮內(nèi)膜癌原發(fā)灶的敏感度和特異度高達(dá)81.8%和89.8%，但仍不推薦PET/CT作為篩查子宮內(nèi)膜癌的首選影像學(xué)檢查方法，因?yàn)镸RI對(duì)子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)深度的診斷準(zhǔn)確度高達(dá)90%以上，張莉[3]的研究證明了這一結(jié)論，其研究結(jié)果顯示MRI診斷子宮內(nèi)膜癌浸潤(rùn)程度的準(zhǔn)確性為89.2%，其中鑒別淺肌層浸潤(rùn)和深肌層的準(zhǔn)確性分別為90.2%和87.0%；鑒別有無(wú)宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)的準(zhǔn)確性為95.9%，術(shù)前MRI在子宮內(nèi)膜癌患者肌層浸潤(rùn)深度和宮頸間質(zhì)受累的情況有較高的準(zhǔn)確度。18F-FDG PET/CT有限的分辨率不能夠準(zhǔn)確的檢測(cè)子宮內(nèi)膜小灶性癌變、子宮肌層及宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)的程度，最好通過(guò)MRI成像來(lái)評(píng)估[4-5]。同時(shí)，PET/CT檢測(cè)陰道頂端和陰道的復(fù)發(fā)性疾病存在不足，因?yàn)樵搮^(qū)域可能被膀胱中的放射性濃聚所掩蓋，陰道復(fù)發(fā)是最常見(jiàn)的部位，可以采用近距離放射治療[6]。

3 PET/CT在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

3.1 PET/CT對(duì)原發(fā)灶的診斷

子宮內(nèi)膜癌在CT平掃常為陰性改變，增強(qiáng)CT可顯示子宮內(nèi)膜增厚或團(tuán)塊影，伴有不同程度的強(qiáng)化，在18F-FDG PET/CT上通常表現(xiàn)為子宮腔內(nèi)條狀或團(tuán)塊狀放射性濃聚灶，要注意的是部分良性病變有時(shí)也可表現(xiàn)為FDG的高攝取，出現(xiàn)假陽(yáng)性，例如子宮內(nèi)膜增生、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜炎癥或息肉等[7]。寧秋萍等[8]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期人群中無(wú)子宮內(nèi)膜生理性攝取，未絕經(jīng)組子宮內(nèi)膜生理性攝取在月經(jīng)各期有所不同，其中排卵期SUVmax為4.0±0.6，月經(jīng)期SUVmax為5.1±0.9。這就要求在診斷時(shí)應(yīng)注意詢問(wèn)病人的月經(jīng)周期及相關(guān)病史，絕經(jīng)前患者PET/CT檢查的時(shí)間最好應(yīng)是月經(jīng)周期前或后。

3.2 PET/CT對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的評(píng)估

子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式不同于卵巢癌及宮頸癌，它可先至盆腔淋巴結(jié)到腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，也可跳躍式轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性隨著子宮肌層浸潤(rùn)程度的增加而增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在早期子宮內(nèi)膜癌的患者中低至1%，但對(duì)于分化不良，局部有腫瘤浸潤(rùn)的患者高達(dá)36%，PET/CT在檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處播散方面優(yōu)于陰道超聲(TVU)和MRI，從而可以更好的評(píng)估患者是否可以從淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益，2014年和2015年NCCN指南對(duì)于淋巴結(jié)切除的問(wèn)題提出爭(zhēng)議，即早期子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)切除是否可以延長(zhǎng)生存期，2014年NCCN建議低風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較小，可只清掃到低位水平，具有高風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)清掃到高位水平，但2015年NCCN建議腫瘤局限于子宮體，無(wú)論患者是高?；虻臀Ａ馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移者，在不需要保留生育功能的前提下，均行全子宮+雙側(cè)附件切除+手術(shù)分期，即淋巴結(jié)均清掃到高位水平，但是不少學(xué)者更擔(dān)心手術(shù)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)及其并發(fā)癥[9]，因此術(shù)前對(duì)患者盡量做到一個(gè)全面準(zhǔn)確的評(píng)估，為臨床醫(yī)生提供更多的信息，以便為患者選擇更為合適的治療方式。美國(guó)癌癥研究所發(fā)表的大規(guī)?；仡櫺苑治龅贸鼋Y(jié)論，淋巴結(jié)切除術(shù)與晚期患者生存率的增加在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈顯著相關(guān)(5年生存期從63%增加至74%)，并且分化不良的1期病人5年存活率從85%增加至90%[10]，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了準(zhǔn)確的初始分期的至關(guān)重要性。

18F-FDG PET/CT可以通過(guò)精確檢測(cè)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶來(lái)改善晚期患者的初始治療。Antonsen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT在診斷子宮內(nèi)膜癌方面的臨床價(jià)值與MRI相當(dāng)，但在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，Nogami等[12]人的研究顯示PET/CT檢測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性，特異性，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為50%，93.9%，40%，95.8%，此數(shù)據(jù)可為臨床對(duì)患者的手術(shù)方式及分期提供依據(jù)。Chang等[13]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，PET/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性，特異度，陽(yáng)性似然比及陰性似然比分別為63.0%，94.7%，10.465和0.399，準(zhǔn)確度為89.5%，較高的陽(yáng)性似然比增加了PET/CT診斷的可靠性。

雖然18F-FDG PET/CT敏感性不足以讓大多數(shù)患者放棄淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是高度特異性和高達(dá)100%的陰性預(yù)測(cè)值可以允許在手術(shù)治療不佳的患者中使用其他治療方法[6，14-15]。

3.3 PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)的評(píng)估

子宮內(nèi)膜癌有兩種組織學(xué)類別：1型是指雌激素依賴型，主要是指子宮內(nèi)膜樣腺癌，常出現(xiàn)在增生的子宮內(nèi)膜中，早期呈現(xiàn)低級(jí)別，并且具有低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2型是非雌激素依賴型，包括透明細(xì)胞癌或漿液性癌，此型分化程度較低，常發(fā)生在萎縮的子宮內(nèi)膜；且在疾病后期階段方可做出診斷。2型患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較大，對(duì)復(fù)發(fā)性疾病的早期檢測(cè)同樣可以影響患者的生存期和生活質(zhì)量，僅基于臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查(包括宮頸涂片和血清腫瘤標(biāo)志物CA-125)是不夠全面的，在高達(dá)約70%的無(wú)癥狀患者中遺漏了轉(zhuǎn)移性病變[16]。

盡管接受足夠的治療，在Ⅰ期和Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌的患者中，約15%的人通常在診斷后的3年內(nèi)復(fù)發(fā)[17]，腫瘤復(fù)發(fā)的部位最常見(jiàn)于腹部和骨盆，陰道約占20%，但在膈肌或骨骼處的轉(zhuǎn)移性病變是罕見(jiàn)的，由于缺乏患者的生存數(shù)據(jù)，NCCN指南不推薦連續(xù)的影像學(xué)檢查，而是周期性身體檢查和監(jiān)測(cè)新病灶的發(fā)生，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)性病灶，由于治療方式的局限性，患者的預(yù)后不良。雖然FIGO分期是基于手術(shù)而制定的，但是由于影像技術(shù)的持續(xù)發(fā)展和分子顯像的開(kāi)發(fā)大大的提高了分期的準(zhǔn)確性?？梢酝ㄟ^(guò)影像檢查評(píng)估影響患者預(yù)后的因素包括子宮肌層浸潤(rùn)的深度、有無(wú)宮頸浸潤(rùn)、盆腔和腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病灶。18F-FDG PET/CT顯示出了比CT和MRI成像更好的準(zhǔn)確度，在有癥狀和無(wú)癥狀子宮內(nèi)膜癌患者中檢測(cè)復(fù)發(fā)性疾病具有高敏感性(92%～100%)和特異性(88%～95%)[18-19]?？梢酝ㄟ^(guò)早期檢測(cè)無(wú)癥狀患者中復(fù)發(fā)性病灶來(lái)促進(jìn)后續(xù)治療的開(kāi)始，改善患者的生活質(zhì)量。然而，晚期的復(fù)發(fā)患者因有限的治療方式，預(yù)后是不良的。雖然NCCN指南中子宮內(nèi)膜癌的常規(guī)隨訪不包括PET/CT，但是該手段在檢測(cè)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出高敏感性和準(zhǔn)確性，并且更適用于高風(fēng)險(xiǎn)患者[20-21]。

3.4 PET/CT的代謝參數(shù)評(píng)估預(yù)后

子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后取決于許多因素，包括腫瘤的病理分級(jí)、子宮肌層浸潤(rùn)深度、有無(wú)宮頸浸潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移等諸多因素影響。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)是用于評(píng)估預(yù)后及治療反應(yīng)非常常用的參數(shù)。Walentowicz-Sadlecka[22]發(fā)現(xiàn)SUVmax高于17.7的子宮內(nèi)膜癌患者的總體生存率較低。術(shù)前SUVmax的值是反映腫瘤侵襲性的重要指標(biāo)，可預(yù)測(cè)預(yù)后。SUVmax高值可以進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性診斷及決定子宮內(nèi)膜癌患者的治療策略。張鳳仙等[23]的研究將病人分為子宮內(nèi)膜癌組和良性組，并發(fā)現(xiàn)在子宮肌層浸潤(rùn)深度中SUVmax有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和結(jié)外轉(zhuǎn)移均具有較高的特異性及陰性預(yù)測(cè)值。然而，SUVmax僅可以反映腫瘤某一點(diǎn)的代謝活性。為了解決這些問(wèn)題，引入了腫瘤代謝體積(MTV)和病變總糖酵解(TLG)來(lái)測(cè)量整個(gè)腫瘤的代謝活動(dòng)。Shim等[18]研究了代謝參數(shù)MTV和TLG在子宮內(nèi)膜癌中的預(yù)后價(jià)值，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，DFS與FIGO分期、組織學(xué)類型、子宮肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清CA125、MTV和TLG顯著相關(guān)，并得出結(jié)論，MTV≥17.15和TLG≥56.43的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)，是預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。Husby等[24]計(jì)算了MTV的最佳截?cái)帱c(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)子宮肌層浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有助于術(shù)前鑒別高?；颊撸瑢?duì)于侵襲性較低的低風(fēng)險(xiǎn)患者可以免去淋巴結(jié)清掃手術(shù)。Kitajima等[15]研究顯示TLG和MTV與子宮肌層浸潤(rùn)深度、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)、卵巢轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO分期顯著相關(guān)，SUVmax與腫瘤大小及子宮肌層浸潤(rùn)深度有相關(guān)性，SUVmax、MTV和TLG區(qū)別高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組病人的ROC曲線下面積分別為0.625、0.829和0.797，結(jié)論是MTV和TLG表現(xiàn)出與臨床病理特點(diǎn)有很好的相關(guān)性，且更好的用于區(qū)別高低風(fēng)險(xiǎn)組。然而，Haldorsen等[25]分析發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者這些參數(shù)的臨界值具有相對(duì)廣泛的范圍：SUVmax>9～18[22，26]，MTV>9～30 mL[24]，TLG>56～70 g[15，18]，用于預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀档倪@種變化可能是由于研究中不同的患病隊(duì)列以及后處理方法的標(biāo)準(zhǔn)化(例如，手動(dòng)ROI的勾畫(huà)區(qū)域和SUV的不同閾值)，因此，需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證和更優(yōu)的標(biāo)準(zhǔn)化代謝參數(shù)。

4 新型示蹤劑

用于檢測(cè)腫瘤的18F-FDG PET的葡萄糖代謝并不是特異性的，在炎癥、感染和治療后變化中均可觀察到攝取增加。在月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜和卵巢內(nèi)的正常生理性攝取也會(huì)造成診斷的誤區(qū)。這些問(wèn)題可以通過(guò)使用針對(duì)腫瘤生物學(xué)方面的放射性示蹤劑如腫瘤氧合作用及細(xì)胞膜代謝方面來(lái)克服，腫瘤的氧合作用在化療和放療反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用。低氧成像的PET示蹤劑為評(píng)價(jià)整個(gè)腫瘤體積的缺氧提供了非侵入性手段[27]。Vercellino等[28]發(fā)現(xiàn)高18F氟代硝基硝基咪唑(FETNIM)攝取與較高的PFS和OS相關(guān)，Grigsby等[29]在9例患者中證實(shí)，低氧性宮頸腫瘤患者的4年OS為33%，非低氧性腫瘤患者為75%；在細(xì)胞膜代謝方面主要是受體成像，卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是表達(dá)雌激素受體(ER)的類固醇激素依賴性腫瘤。在ER的兩種亞型中，ERα可以為包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的某些癌癥提供預(yù)后信息[27]。Tsujiwaka等[30]的研究顯示FES攝取水平與FDG攝取相結(jié)合與子宮內(nèi)膜癌的侵襲性密切相關(guān)。FES攝取與ERα表達(dá)呈顯著正相關(guān)，與子宮內(nèi)膜癌分化程度呈負(fù)相關(guān)。他們的結(jié)論是，F(xiàn)ES PET具有預(yù)測(cè)預(yù)后和反應(yīng)腫瘤分化程度的潛力。這表明PET對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷和治療策略有著更為廣闊的應(yīng)用前景。

5 PET/MRI技術(shù)

隨著PET/MRI這種新興的多模態(tài)成像技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床檢查，PET/MRI可以對(duì)婦科惡性腫瘤進(jìn)行“一站式”評(píng)估，將兩種方式的優(yōu)勢(shì)結(jié)合在一起，避免了回顧性分析PET/CT和MRI檢查后發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，Beiderwellen等[31]評(píng)估了19例婦科惡性腫瘤患者(11例卵巢癌，8例宮頸癌)發(fā)現(xiàn)PET/MRI和PET/CT對(duì)疾病復(fù)發(fā)的檢測(cè)具有同等的診斷價(jià)值，并且可以較清晰地顯示病變特征，同時(shí)，PET/MRI在鑒別良性和惡性疾病時(shí)提供了更高的準(zhǔn)確性。Shih等[32]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)SUVmax與ADCmin之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，低ADCmin與高SUVmax組合顯示出了更短的DFS。PET/MRI在放療和治療反應(yīng)評(píng)估中的未來(lái)作用是非?？捎^的。MRI在放射治療結(jié)束可能難以解釋，殘留信號(hào)強(qiáng)度變化在治療結(jié)束后持續(xù)數(shù)月，但在放射治療計(jì)劃中，MRI提供了更精確的描繪出腫瘤體積，并且與代謝信息相結(jié)合可能有助于優(yōu)化治療方法。因此，我們相信，PET/MRI將提高子宮內(nèi)膜癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確率，為患者提供更優(yōu)越的功能成像的平臺(tái)。

6 小結(jié)與展望

PET/CT在子宮內(nèi)膜癌檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及評(píng)估預(yù)后方面有很大的價(jià)值，可以為患者的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。隨著PET/MRI技術(shù)的應(yīng)用，彌補(bǔ)了PET/CT的不足，提高了診斷的準(zhǔn)確率，同時(shí)，新型示蹤劑的研究更有望為子宮內(nèi)膜癌的診斷開(kāi)創(chuàng)新的格局。

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