神經(jīng)營養(yǎng)因子對腦外傷后神經(jīng)發(fā)生及功能障礙治療進(jìn)展

王 童，劉 陽，朱業(yè)淘

(綿陽市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽 621000*通信作者：劉 陽，E-mail：ly10012002@163.com)

嚴(yán)重腦外傷(Traumatic Brain Injury，TBI)是造成死亡和致殘的主要原因之一，已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的公共健康負(fù)擔(dān)[1]。腦外傷主要分為原發(fā)性腦損傷及傷后數(shù)小時至數(shù)天發(fā)生的繼發(fā)性腦損傷[2]。腦外傷后發(fā)生的神經(jīng)病理生理學(xué)過程錯綜復(fù)雜，傷后常出現(xiàn)精神異常和運(yùn)動及認(rèn)知等神經(jīng)功能障礙，但保護(hù)神經(jīng)元及促進(jìn)神經(jīng)元再生的常規(guī)治療方法療效欠佳。有研究顯示，成年哺乳動物大腦中存在能自我增殖且在一定情況下能分化為神經(jīng)元的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)[3]。NSCs可修復(fù)腦外傷后受損的神經(jīng)細(xì)胞[4]，產(chǎn)生大量的新生神經(jīng)元整合入神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，有助于改善運(yùn)動、認(rèn)知及精神障礙。近年來，以NSCs為基礎(chǔ)修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的技術(shù)，主要是神經(jīng)營養(yǎng)因子激活內(nèi)源性干細(xì)胞的“補(bǔ)充治療”和移植外源性干細(xì)胞的“替代治療”兩種方法[5]。神經(jīng)生長因子是一種蛋白質(zhì)，具有支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功維持神經(jīng)能完整性的作用。本文對神經(jīng)營養(yǎng)因子激活NSCs治療腦外傷后神經(jīng)發(fā)生及功能障礙的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為腦外傷的治療提供參考。

1 腦外傷病理發(fā)展過程及神經(jīng)發(fā)生

原發(fā)性腦損傷主要為外部機(jī)械力導(dǎo)致的腦組織損害，會直接損害神經(jīng)元及血腦屏障，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損害。繼發(fā)性腦損傷是原發(fā)性腦損傷后引起的缺血或缺氧性腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦積水等一系列繼發(fā)性復(fù)雜變化，可進(jìn)一步加劇神經(jīng)元損害。但繼發(fā)性腦損傷是可逆轉(zhuǎn)的[6]，故控制繼發(fā)性腦損傷是腦外傷治療的重點(diǎn)。

近年來大量研究表明，腦外傷后哺乳動物腦內(nèi)有神經(jīng)細(xì)胞的再生，新生的神經(jīng)細(xì)胞能恢復(fù)大腦的功能[7]。腦組織中能增殖和分化為神經(jīng)元的細(xì)胞NSCs存在于哺乳動物的海馬齒狀回(hippocampal dentate gyrus，HDG)及室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)[3]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，對小鼠進(jìn)行可控性大腦皮質(zhì)打擊后，可見腦組織內(nèi)有新生成的成熟神經(jīng)細(xì)胞及不成熟神經(jīng)細(xì)胞，沖擊力越強(qiáng)越能刺激更多的神經(jīng)元生成[8-9]。創(chuàng)傷后神經(jīng)發(fā)生主要分為三個階段：新生細(xì)胞的增殖、新生細(xì)胞的靶向區(qū)域遷徙、定向分化為適當(dāng)?shù)募?xì)胞[10]。研究表明，創(chuàng)傷后產(chǎn)生的神經(jīng)元能良好地整合到神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)中，HDG區(qū)域的NSCs生成與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶有直接關(guān)系[10]；SVZ增殖的神經(jīng)元則與嗅覺分辨有直接關(guān)系[11]。若要恢復(fù)受損的神經(jīng)功能，需要足夠數(shù)量的新生神經(jīng)元替代受損神經(jīng)元，內(nèi)源性NSCs增殖分化能力有限，神經(jīng)營養(yǎng)因子可提高內(nèi)源性NSCs的增殖、分化為神經(jīng)元的能力，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。

2 神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用

神經(jīng)營養(yǎng)因子[12]是一類有神經(jīng)營養(yǎng)活性，與神經(jīng)細(xì)胞生長、存活相關(guān)的細(xì)胞因子，具有增強(qiáng)神經(jīng)元分化、誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、增強(qiáng)突觸形成、防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡等特性，從而支持神經(jīng)元生長發(fā)育、維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性。其中目前的研究熱點(diǎn)有神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)。

2.1 NGF

NGF是一種最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長、營養(yǎng)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。NGF能增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)基因的表達(dá)，促進(jìn)軸突的定向生長、樹突的分支形成，減少損傷后神經(jīng)元的丟失，甚至與心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中更加復(fù)雜的遞質(zhì)分泌有關(guān)[13-16]。Lin等[17]對腦外傷大鼠采用含有NGF基因的偽慢病毒進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)后大鼠腦內(nèi)神經(jīng)樣細(xì)胞的軸突生長得到強(qiáng)化，抗氧化、抗炎癥的能力增強(qiáng)，且海馬功能得到恢復(fù)。Videbech等[18]研究顯示，抑郁癥患者海馬體積減小，這種現(xiàn)象可能與海馬區(qū)域神經(jīng)元減少有關(guān)。推測NGF與腦外傷后海馬功能的恢復(fù)有關(guān)，可能有助于創(chuàng)傷后抑郁的改善。研究[16,19]表明，對大鼠腦部進(jìn)行攻擊性刺激后，大鼠血液中NGF濃度隨著攻擊的強(qiáng)度而改變，提示可通過NGF濃度的改變制定應(yīng)對壓力刺激的相關(guān)策略。同時，相關(guān)研究[20]也表明，抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)過度活躍，NGF能調(diào)節(jié)下HPA軸，減輕異常糖皮質(zhì)激素濃度對海馬的損害，具有重要的精神神經(jīng)內(nèi)分泌作用。

2.2 BDNF

BDNF的主要功能包括加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生、提高新生神經(jīng)元的生存力、增強(qiáng)樹突和突觸的形成、控制影響記憶和認(rèn)知功能機(jī)制的突觸，并參與炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控[21-24]。有研究[25]表明，TBI發(fā)生后，BDNF及其受體在腦組織受傷部位的表達(dá)明顯增高，這種增幅會在24 h達(dá)到峰值，36 h后恢復(fù)至正常，這可能是BDNF作為一種內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減輕TBI后的繼發(fā)性細(xì)胞損傷。Khalin等[26]對高處墜傷大鼠靜脈注射載有BDNF的納米粒時，大鼠腦內(nèi)BDNF濃度明顯升高，且大鼠腦組織損傷及神經(jīng)認(rèn)知功能也得以改善。Corne等[27]對小鼠進(jìn)行可控性腦皮質(zhì)打擊造模后，小鼠表現(xiàn)出條件性恐懼障礙，小鼠前額葉皮質(zhì)的活動依賴性BDNF轉(zhuǎn)錄有所下降，這表明小鼠腦外傷后條件性恐懼障礙與BDNF信號傳導(dǎo)通路障礙有關(guān)。Val66met是一種BDNF基因的單核苷酸多態(tài)性變化，在健康狀態(tài)下這種突變會損害BDNF前體，并不會影響B(tài)DNF的神經(jīng)營養(yǎng)功能，只是會改變細(xì)胞內(nèi)的蛋白種類及分泌功能，導(dǎo)致在腦外傷條件下Val66met對BDNF前體的損害作用變成了保護(hù)作用，對腦外傷治療有積極的作用[28-29]。

2.3 bFGF和EGF

bFGF與EGF是NSCs增殖和生長所必備的一類分裂素。Tang等[30]對腦外傷大鼠的研究表明，bFGF能夠通過抑制自噬作用來保護(hù)細(xì)胞免于凋亡、壞死等。有研究[31]表明，對腦外傷大鼠腦室內(nèi)注入EGF后，大鼠SVZ及海馬中的新生細(xì)胞明顯增多，同時EGF受體表達(dá)持續(xù)增強(qiáng)。隨著海馬受損細(xì)胞的減少，治療后大鼠的認(rèn)知功能明顯改善，結(jié)果表明EGF對腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用。Wang等[32]研究表明，bFGF具有保護(hù)血管完整性的功能，能通過PI3K/Akt/RAC-1信號通路保護(hù)腦外傷后受損的血腦屏障，減輕神經(jīng)血管紊亂、炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而減輕神經(jīng)功能障礙。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IHG-1)有刺激神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)神經(jīng)元存活，抑制細(xì)胞凋亡的作用。有研究[33]表明，在腦外傷后6 h對小鼠腦室注射IHG-1，可觀察到小鼠海馬部位未成熟神經(jīng)元密度較對照組高，且運(yùn)動功能和認(rèn)知功能障礙均在7天后改善。提示IHG-1治療時間窗至少有6 h。Santi等[34]對創(chuàng)傷性腦損傷后小鼠應(yīng)激反應(yīng)的研究結(jié)果顯示，循環(huán)IHG-1與小鼠焦慮反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，提示IHG-1不僅是一種焦慮調(diào)節(jié)因子，可能還具有情緒穩(wěn)定作用。

3 總結(jié)與展望

顱腦外傷由于其高度異質(zhì)性，可能是最復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。神經(jīng)營養(yǎng)因子能促進(jìn)NSCs的增殖及分化，促進(jìn)神經(jīng)元生長，促進(jìn)軸突的定向生長，突觸的塑形，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)基因的表達(dá)。Kromer等[13-16]研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子還能影響涉及心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中更加復(fù)雜的遞質(zhì)分泌，具有維護(hù)神經(jīng)血管完整性的功能等。神經(jīng)營養(yǎng)因子也能促進(jìn)軸突及樹突的生長及塑形從而良好地整合神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)皮質(zhì)-丘腦-杏仁核-髓質(zhì)通路受損等產(chǎn)生的行為及精神障礙，改善細(xì)胞自分泌及旁分泌，改善血管通透性，以防止腦損傷繼續(xù)加重。不同神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能各有所側(cè)重，本文僅闡述了單一神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦外傷治療中的應(yīng)用，也有文獻(xiàn)[35]報道了兩種或幾種神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示聯(lián)合使用較單一使用的效果更好，這將為腦外傷治療提供更多的選擇。神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究不僅可以從不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度、使用方式等方面進(jìn)行研究，還應(yīng)深入到信號傳導(dǎo)通路層面，從而為神經(jīng)營養(yǎng)因子的臨床應(yīng)用提供參考，為腦外傷治療提供更加科學(xué)、合理的選擇。