供體來源碳青霉烯酶類耐藥肺炎克雷伯桿菌感染
——肝腎移植的差異

陳小松，韓龍志，錢永兵，申川，鄧羽霄，3，張明，袁曉東，張建軍，夏強(qiáng)（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 0000；. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 0000；3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 0000）

隨著器官捐獻(xiàn)的工作在我國逐步推開，公民逝世后捐獻(xiàn)的器官已經(jīng)成為我國最主要的器官來源［1-2］，臨床上也出現(xiàn)了相應(yīng)的供體來源感染。我們在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)供體來源的產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌（carbapene-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）感染的移植病例，病情兇險(xiǎn)，臨床預(yù)后差，容易導(dǎo)致移植受者死亡，尤其是腎臟移植受者，肝臟移植受者相對容易處理，現(xiàn)在將我們臨床工作中遇到的實(shí)際案例，結(jié)合我們遇到的腎移植和肝移植后出現(xiàn)相應(yīng)感染案例的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)肝腎移植后出現(xiàn)CRKP感染的臨床差異以及應(yīng)對方案，希望能對臨床有所幫助。

1 材料與方法

回顧性分析2017年全年仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科以及泌尿外科腎移植組收治的供體來源CRKP感染的病例，分析其治療經(jīng)過以及結(jié)局，比較肝、腎移植的差異。

2 結(jié) 果

收治診斷明確的供體來源CRKP感染的肝移植患者1例，經(jīng)過抗感染治療后感染得到控制；收治相應(yīng)的腎移植受者2例（同一供者）經(jīng)過治療后，1例成功，另1例死亡。具體病例治療經(jīng)過如下：

肝移植病例：患者，女性，47歲，退休，2004年即診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化，經(jīng)過內(nèi)科治療，逐漸進(jìn)展為肝硬化失代償，并發(fā)腹腔積液以及脾腫大，術(shù)前肝臟功能情況：白蛋白（albumin，ALB）30.1 g/L，總膽紅素（total bilirubin，TBiL）42.3 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）30.6 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）70 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）88 U/L。2017年6月行原位肝移植手術(shù)，術(shù)中見肝臟萎縮混合結(jié)節(jié)型重度肝硬化，脾臟腫大，術(shù)中出血1200 ml，輸注紅細(xì)胞7個單位。供肝偏大，重2100 g， 移植物受者體重比（graft to recipient weight ratio，GRWR）：3.8%，受者肝重 1950 g，兩者相差不大。術(shù)后早期患者恢復(fù)順利，常規(guī)巴利昔單抗+甲潑尼龍琥珀酸鈉+嗎替麥考酚酯抗排斥治療，常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防抗感染治療，術(shù)后肝腎功能恢復(fù)良好。術(shù)后次日患者體溫高達(dá)39℃，血培養(yǎng)即報(bào)告陽性，第3天報(bào)告為CRKP（ 術(shù)后第5天供體尿培養(yǎng)提示為CRKP），立即將抗感染方案調(diào)整為：美羅培南2 g Q8 h，替加環(huán)素50 mg Bid，磷霉素8 g Q8 h治療，并停用所有的抗排斥藥物，包括甲潑尼龍琥珀酸鈉和嗎替麥考酚酯，術(shù)后第4天，患者煩躁、呼吸困難并進(jìn)行性加重，高熱（體溫最高為40℃），心率140 ～ 150次/分，呼吸40 次 /分，血壓 90/50 mmHg（1mmHg ＝ 0.133kPa），當(dāng)即氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣、液體復(fù)蘇。床邊胸片提示右肺大片滲出，心影增大。當(dāng)天腹腔積液培養(yǎng)亦為CRKP。因此，該患者考慮“膿毒性休克、供體來源感染、菌血癥、腹腔感染”。給予美羅培南+替加環(huán)素+磷霉素治療3周，密切監(jiān)測肝功能變化。患者機(jī)械通氣16天，肺部感染明顯好轉(zhuǎn)，成功拔除氣管插管，轉(zhuǎn)出監(jiān)護(hù)室。術(shù)后第30天開始應(yīng)用抗排斥藥物，肝臟功能恢復(fù)良好，遺憾的是患者于術(shù)后50天，突發(fā)腦出血，搶救無效自動出院。

供體資料：男性，41歲，腦出血，監(jiān)護(hù)室救治11天，腦死亡，獲取臟器后5天供體尿培養(yǎng)提示CRKP。

腎移植病例：本文中腎移植受體共2例，其中1例為女性，59歲，患者2002年因體檢發(fā)現(xiàn)肌酐升高至150 μmol/L，尿蛋白++，未行腎穿進(jìn)一步明確原因，2016年開始肌酐逐漸升高至500 μmol/L。術(shù)前未行透析，每日尿量1000 ml。2017年3月21日患者來我院接受腎移植。手術(shù)過程順利?；颊咝g(shù)后采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白50 mg（d0）+ 25 mg（d1）+ 25 mg（d2） + 50 mg（d3）+25 mg（d4）+ 25 mg（d5）免疫抑制方案，于術(shù)后第3天起口服環(huán)孢素175 mg Bid +麥考酚鈉3粒 Bid，患者術(shù)后腎功能恢復(fù)順利，術(shù)后6天患者血肌酐降到81 μmol/L，術(shù)后第4天微生物室報(bào)告，患者對側(cè)腎臟灌洗液培養(yǎng)泛耐藥肺炎克雷伯桿菌生長（僅替加環(huán)素敏感）。供腎血管培養(yǎng)泛耐藥肺炎克雷伯桿菌生長（僅替加環(huán)素敏感）?；颊邆?cè)供體腎臟灌洗液培養(yǎng)陰性（患者側(cè)供腎獲取后lifeport持續(xù)灌注過夜）。聯(lián)合使用亞胺培南西司他丁鈉1.0 Q6 h +替加環(huán)素100 mg Bid +丙球20 g Qd，同時停用麥考酚鈉，術(shù)后第11天開始，患者引流液連續(xù)培養(yǎng)出CRKP（替加環(huán)素中介敏感），但引流液清亮，無白細(xì)胞?；颊邿o發(fā)熱，移植腎區(qū)有輕壓痛。調(diào)整治療方案：美羅培南2 g Q8 h，替加環(huán)素50 mg Bid，磷霉素8 g Q8 h，IVIG 20 g Qd。術(shù)后第18天，因患者引流量少，引流液清亮，無白細(xì)胞，拔除引流管，拔除引流管后經(jīng)原竇道予引流條引流。術(shù)后第22天開始，患者引流管口出現(xiàn)膿性滲出液，連續(xù)多日培養(yǎng)均提示泛耐藥肺炎克雷伯桿菌生長（替加環(huán)素中介）?；颊唧w溫37℃左右，無高熱，移植腎區(qū)無壓痛。術(shù)后第26天，停用替加環(huán)素、磷霉素。調(diào)整新的治療方案：頭孢他啶/阿維巴坦1.25g Q8 h，阿維巴坦后1小時內(nèi)，美羅培南2 g Q8 h。用藥24小時后，引流條培養(yǎng)無細(xì)菌生長，術(shù)后第29天，用藥4天后，調(diào)整頭孢他啶阿維巴坦 2.5g Q8 h，改美羅培南2 g Q8 h為亞胺培南西司他丁鈉 1g Q8 h，術(shù)后第39天，用藥14天后，原引流管竇道無膿性分泌物引出，亞胺培南西司他丁鈉繼續(xù)減量 0.5 g Q8 h，連續(xù)應(yīng)用頭孢他啶/阿維巴坦+碳青霉烯類抗菌藥物18天后，患者于術(shù)后43天順利康復(fù)出院。另一例受體于術(shù)后第10天引流管出現(xiàn)膿性引流液，且培養(yǎng)結(jié)果提示泛耐藥肺炎克雷伯桿菌生長（替加環(huán)素敏感）。于當(dāng)日行移植腎切除術(shù)，術(shù)中見手術(shù)野大量膿性液體及膿苔，培養(yǎng)均提示泛耐藥肺炎克雷伯桿菌生長（替加環(huán)素敏感），患者于二次手術(shù)術(shù)后第4天出現(xiàn)高熱、腹痛，于術(shù)后第5天凌晨死亡。

供體資料：女性，54歲，腦出血，監(jiān)護(hù)室救治9天，供者痰培養(yǎng)提示：CRKP。

3 討 論

肺炎克雷伯桿菌是一種機(jī)會致病菌，是導(dǎo)致社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的常見病原菌之一，多見于老年、營養(yǎng)不良、慢性酒精中毒、慢性支氣管-肺疾病及全身衰竭患者［3-4］。近年來，隨著碳青酶烯類抗菌藥物的廣泛使用，CRKP逐漸出現(xiàn)并流行。器官移植相關(guān)的供體來源感染中，由于嚴(yán)格的篩查標(biāo)準(zhǔn)，供體來源感染的發(fā)病率并不高，根據(jù)湘雅三院的報(bào)道，腎移植受者受者供體源性感染（donor-derived infection，DDI）的發(fā)生率為4.8%（7/145），發(fā)生了DDI的腎移植受者病死率和移植物丟失率分別為42.9%和28.6%［5］，肝移植受者DDI發(fā)生率為4.5%（3/67）［6］，明確診斷的多耐藥細(xì)菌感染的捐獻(xiàn)者包括CRKP感染者一般被列為捐獻(xiàn)的禁忌證，所以供者來源的CRKP感染的發(fā)生率并不高，但是病死率相當(dāng)高，由于缺乏足夠多的感染病例，目前檢索的文獻(xiàn)大多都是個案報(bào)道［7-11］。對于那些在獲取臟器的時候還沒有被發(fā)現(xiàn)的潛在感染，特別是耐青霉烯類抗菌藥物的革蘭陰性桿菌，根據(jù)意大利的一項(xiàng)研究提示，兩年期間，其完成了170例捐獻(xiàn)案例，其中有18例捐獻(xiàn)者有定植或者感染，產(chǎn)生了30個臟器，其將血流感染以及應(yīng)用目標(biāo)臟器的感染（例如尿培養(yǎng)陽性的腎臟受者和痰培養(yǎng)陽性的肺臟受者） 界定為感染高危組，共14例，結(jié)果該組發(fā)生了4例感染，低危組共16例，未發(fā)生DDI。經(jīng)過臨床正確治療，收效良好［9］。

本文的病例都是臨床診斷為DDI。但是對于臨床早期遇到的CRKP感染者有一定的借鑒意義，腎移植受者出現(xiàn)CRKP感染有如下幾個特點(diǎn)：① 發(fā)病相對比較隱匿，臨床表現(xiàn)溫和，發(fā)熱不明顯；② 發(fā)病較晚，術(shù)后10天才出現(xiàn)移植腎局部的感染征象；③ 一旦出現(xiàn)感染播散，往往已經(jīng)喪失移植腎切除并根治感染的機(jī)會；④ 臨床一般用藥效果差，需要使用阿維巴坦，抑制碳青霉烯酶的活性才能控制感染。對于肝移植受者來說，DDI的臨床表現(xiàn)有如下特點(diǎn)：① 發(fā)病急，臨床表現(xiàn)劇烈，高熱顯著，敗血癥表現(xiàn)突出；② 發(fā)病早，術(shù)后即出現(xiàn)細(xì)菌感染癥狀；③ 血培養(yǎng)結(jié)果陽性率高；④ 感染相對容易控制。與腎移植受者相比，為何肝移植后CRKP感染容易控制，分析其原因包括兩點(diǎn)：① 肝移植受者可以停用所有的抗排斥藥物，迅速恢復(fù)機(jī)體的免疫功能，而腎移植受者，需要應(yīng)用ATG等大量抗排斥藥物，而且很少停用全部抗排斥藥物；② 肝臟是腹腔內(nèi)臟器，有大量來自大網(wǎng)膜的巨噬細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞，同時腹腔內(nèi)抗感染藥物濃度可能偏高，移植腎種植在髂窩內(nèi)，與腹腔物質(zhì)交換少，缺乏免疫細(xì)胞，所以腎移植受者感染控制難度大。

對于實(shí)體器官移植受者發(fā)生的任何感染，治療把握三大原則：① 減輕免疫抑制強(qiáng)度；② 加強(qiáng)支持治療，包括營養(yǎng)、球蛋白和白蛋白等補(bǔ)充充足；③ 選用合適的抗感染藥物。對于CRKP來說選擇抗感染藥物尤其重要。阿維巴坦是一種新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于二氮雜雙環(huán)辛酮化合物，針對絲氨酸為活性位點(diǎn)的β-內(nèi)酰胺酶而設(shè)計(jì)，對碳青霉烯酶KPC-2和C組β-內(nèi)酰胺酶抑制作用顯著優(yōu)于其他的酶抑制劑，與頭孢或碳青酶烯類抗生素合用時，具有廣譜抗菌活性，根據(jù)我們經(jīng)驗(yàn)，腎移植受者如果出現(xiàn)CRKP感染，應(yīng)該考慮阿維巴坦和碳青霉烯類抗菌藥物。但是阿維巴坦對金屬酶無抑制作用，KP還存在通透性改變等其他耐藥機(jī)制，含阿維巴坦的β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑并不能解決KP現(xiàn)今所有的耐藥，尚需研發(fā)新的抗菌藥物。磷霉素、多黏菌素、替加環(huán)素等藥物也有抗CRKP的作用，這些藥物聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類藥物也可以選擇。