腦內(nèi)表達(dá)的CYP450基因參與內(nèi)源性物質(zhì)代謝研究進(jìn)展

楊辛蘭，呂 丹，張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，衛(wèi)計(jì)委人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)為一類(lèi)亞鐵血紅素蛋白超家族，由進(jìn)化上保守的基因編碼，廣泛分布于植物、動(dòng)物、真菌和部分細(xì)菌內(nèi)，甚至病毒中，目前已經(jīng)確定的CYP450蛋白已接近20萬(wàn)種[1-2]。目前在小鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)103個(gè)CYPs，大鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)89個(gè)CYPs[3]。人類(lèi)CYP450基因包括18個(gè)家系，43個(gè)亞系，共57個(gè)基因和59個(gè)假基因。在小鼠、大鼠、兔和犬等常用哺乳類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，CYP450基因與人類(lèi)更接近，但存在部分基因差異和表達(dá)譜差異，如CYP2D亞家族在大鼠中有6個(gè)同型(CYP2D1-5和CYP2D18)，但在人類(lèi)中只有CYP2D6一種有代表性的異形體[4]，這也正是動(dòng)物與人類(lèi)對(duì)部分藥物毒性反應(yīng)不一致的原因之一。大部分CYP450蛋白具有單加氧酶活性，參與多種內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)(食物成分、藥物及污染物等)的代謝與活化。因?yàn)镃YP450是藥物代謝的關(guān)鍵酶，與藥物有效性及毒性等關(guān)系密切，所以以往的研究主要集中在藥物代謝方面。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，CYP450的作用不僅僅局限于藥物代謝，其還參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，CYP450基因介導(dǎo)的機(jī)體內(nèi)源物質(zhì)代謝涉及阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、雷夫敘姆病(Refsum disease，RD)、白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD)等疾病[5-7]。因此，CYP450家族成員對(duì)機(jī)體內(nèi)源物質(zhì)的代謝及其病理生理功能，已逐漸引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。所以本文特總結(jié)了腦內(nèi)表達(dá)的CYP450基因及其參與酮體、脂肪酸，固醇類(lèi)激素及其他內(nèi)源性物質(zhì)代謝的研究進(jìn)展。

1 腦內(nèi)表達(dá)的CYP450基因

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，CYP450成員主要分布在微粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，其中CYP2E1在微粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上都有分布。CYP450可分為微粒體CYP450系統(tǒng)和線粒體CYP450系統(tǒng)。其中，微粒體CYP450需要一類(lèi)P450還原酶的協(xié)助來(lái)完成電子傳遞過(guò)程，而線粒體CYP450系統(tǒng)需要一類(lèi)皮質(zhì)鐵氧蛋白協(xié)助來(lái)完成電子傳遞過(guò)程，二者都需要氧氣和NADPH，總反應(yīng)式如下：

RH+O2+NADPH+H+→ROH+H2O+NADP+

CYP450基因在多種組織中表達(dá)，且同一個(gè)基因在不同物種中的組織分布有一定的差異性。根據(jù)人類(lèi)、小鼠、大鼠和犬的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，CYP1A、CYP1B、CYP2B、CYP2C、CYP2D、CYP2E1、CYP2J、CYP2U、CYP3A及CYP4A等基因在腦組織中表達(dá)[8-10]。部分基因在腦中廣泛表達(dá)，且不同區(qū)域表達(dá)水平不同。而另一部分基因具有區(qū)域表達(dá)特異性，例如CYP2B在皮層的星型膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)，CYP2D在錐體神經(jīng)元表達(dá)，CYP2D6主要在顆粒層表達(dá)等。

除了參與抗抑郁類(lèi)，抗精神病類(lèi)及止痛類(lèi)等相關(guān)藥物的代謝過(guò)程，以及參與外源物代謝而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用外，腦內(nèi)表達(dá)的CYP450基因還參與酮體、脂肪酸、固醇類(lèi)激素及神經(jīng)遞質(zhì)等內(nèi)源物質(zhì)的代謝過(guò)程。

2 腦內(nèi)CYP450基因與酮體代謝

丙酮是酮體的主要成分，體外研究證實(shí)，腦組織內(nèi)CYP2E1和CYP3A可以將丙酮轉(zhuǎn)化為丙酮醇，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為丙酮醛[11]。反應(yīng)式如下：

丙酮醇和丙酮醛都可進(jìn)入到糖異生途徑，研究表明將小鼠的CYP2E1基因敲除，會(huì)造成丙酮代謝障礙，并引起血液中丙酮的積累[12]。

在生理狀態(tài)下，腦內(nèi)主要能量來(lái)源是葡萄糖。但在病理狀態(tài)下，例如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病早期，腦內(nèi)普遍存在葡萄糖代謝率減退現(xiàn)象，而此時(shí)酮體成為AD腦組織的替代能源[6]。所以，酮體代謝與AD腦組織的神經(jīng)元能量供應(yīng)關(guān)系極為密切。此外，研究表明，酮體具有抗驚厥作用，生酮飲食是目前控制難治性癲癇的一種重要方法[13-14]。酮體代謝并不僅僅是能量代謝的基礎(chǔ)，因?yàn)橥w在許多組織中也可以作為脂質(zhì)和甾醇生物合成的基質(zhì)，包括發(fā)育中的大腦、哺乳期的乳腺和肝臟[15]。

3 腦內(nèi)CYP450基因與脂肪酸代謝

脂肪酸在C-端的ω-羥化(ω-hydroxylation)是CYP450催化的一類(lèi)氧化反應(yīng)，形成單羥或二羥脂肪酸，隨后進(jìn)入β-氧化途徑產(chǎn)生乙酰輔酶A，乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。所以脂肪酸在ω-羥化是脂肪酸代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時(shí)可防止一些脂肪酸毒性[16]。在人類(lèi)、小鼠、大鼠、兔和犬等常用哺乳類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，CYP450催化的ω-羥化反應(yīng)涉及月桂酸、花生四烯酸、十八炔酸等幾乎所有脂肪酸[17]。

腦組織內(nèi)的CYP2E1、CYP2J、CYP2U、CYP3A及CYP4A參與脂肪酸的ω-羥化反應(yīng)和環(huán)氧化反應(yīng)。以花生四烯酸和花生四烯酸衍生物為例，CYP2J2是主要的花生四烯酸表氧化酶[18]，可以催化花生四烯酸的5～6位、8～9位、11～12位和14～15位碳原子氧化，形成不同位置的環(huán)氧二十碳三烯酸(EETs)。CYP2E1、CYP2U、CYP3A和CYP4A都有脂肪酸C-端ω-羥化活性，可以催化花生四烯酸、環(huán)氧二十碳三烯酸、5-羥花生四烯酸、白三烯及脂氧素等花生四烯酸衍生物的20位碳原子的羥化[19-20]。

脂肪酸的羥化除了促進(jìn)脂肪酸代謝產(chǎn)生能量之外，還參與脂類(lèi)生物活性物質(zhì)的合成與代謝，例如，維生素A、E、K，大麻素，花生四烯酸，環(huán)氧二十碳三烯酸及白三烯等物質(zhì)的代謝，調(diào)節(jié)血管離子轉(zhuǎn)運(yùn)、睡眠、神經(jīng)炎癥等病理生理過(guò)程。其中CYP3A和CYP4A對(duì)花生四烯酸為原料的生物活性物質(zhì)的合成尤為關(guān)鍵。

4 腦內(nèi)CYP450基因與固醇類(lèi)激素代謝

CYP450主要通過(guò)膽固醇的側(cè)鏈斷裂酶活性將膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，再通過(guò)11、18及21位碳原子羥化和18位甲基氧化等步驟參與固醇類(lèi)激素的合成，包括26種雄激素、雌激素、孕酮及腎上腺皮質(zhì)激素等。在腎上腺和性腺中表達(dá)的CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17A1、CYP21A1及CYP19 A等是參與固醇類(lèi)激素合成的主要CYP450成員[21-23]。

腦組織中表達(dá)的CYP1A、CYP1B、CYP2B、CYP2C和CYP2D也具有固醇類(lèi)激素的羥化酶活性[24-25]。其中CYP2C和CYP2D在腦中對(duì)固醇類(lèi)激素代謝的作用研究較多[26-27]。CYP1A、CYP1B及CYP2B等在腦組織中對(duì)固醇類(lèi)激素代謝的研究相對(duì)較少[23]，今后需要更精細(xì)的生化研究，以闡明CYP1A、CYP1B及CYP2B對(duì)固醇類(lèi)激素代謝的具體作用環(huán)節(jié)和生理作用。

5 CYP450基因與其他內(nèi)源性物質(zhì)代謝

多巴胺是哺乳動(dòng)物大腦中主要的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，合成多巴胺的腦區(qū)及其纖維投射組成四條通路：①黑質(zhì)紋狀體束；②中腦邊緣系統(tǒng)束；③中腦皮質(zhì)束；④結(jié)節(jié)漏斗束。多巴胺對(duì)運(yùn)動(dòng)控制起重要作用，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是由于多巴胺能神經(jīng)元變性引起嚴(yán)重的多巴胺減少所致。在經(jīng)典途徑中，多巴胺是由苯丙氨酸合成的，它通過(guò)苯丙氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化成酪氨酸，然后被酪氨酸羥化酶轉(zhuǎn)化為二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)；后者被芳香氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺[28]。然而，除這條途徑外，CYP2D與內(nèi)源性化合物的代謝有關(guān)，如花生四烯酸乙醇胺和神經(jīng)遞質(zhì)[29-31]，可以將酪胺轉(zhuǎn)化為多巴胺，被報(bào)道為帕金森氏病[7]和精神疾病的危險(xiǎn)因素[32]。大腦中CYP2D活動(dòng)最活躍的時(shí)刻是PD患者的黑質(zhì)紋狀體路徑開(kāi)始時(shí)達(dá)到的[33]。另外研究表明，CYP2E1可以調(diào)節(jié)多巴胺釋放和自由基生成[34]。

腦血清素與精神疾病(如抑郁癥、焦慮及精神分裂癥)的病理生理學(xué)以及精神類(lèi)藥物(如抗抑郁藥物、抗焦慮藥物及抗精神病藥物)的作用機(jī)制有關(guān)[35]。研究表明，血清素可能由5-甲氧色胺在大鼠腦微粒體O-去甲基化產(chǎn)生，CYP2D亞型(2D1/2/4/D18)能催化該反應(yīng)，使褪黑激素-血清素的循環(huán)關(guān)閉。因此，大腦CYP2D可能會(huì)積極地影響吲哚胺和褪黑素的正常水平，兩者都具有抗抑郁性[36]。目前認(rèn)為，酒精或尼古丁可以誘導(dǎo)腦內(nèi)CYP2D6[37-38]，CYP2D6多態(tài)可能影響人的性格特征[39]，Miller等研究了慢性乙醇自我管理和尼古丁治療對(duì)非洲綠猴CYP2D表達(dá)的獨(dú)立和綜合作用[40]，發(fā)現(xiàn)在猴子體內(nèi)，乙醇和尼古丁會(huì)增加大腦CYP2D蛋白水平，提示神經(jīng)退行性疾病和人格可能會(huì)受到飲酒和尼古丁的影響，表明CYP2D在大腦內(nèi)源性神經(jīng)活動(dòng)基質(zhì)的新陳代謝方面的重要性。

綜上，神經(jīng)退行性變是對(duì)人類(lèi)威脅最大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PD和AD是其中最主要的兩種。PD是黑質(zhì)多巴胺分泌神經(jīng)元丟失引起運(yùn)動(dòng)障礙的一類(lèi)疾病，而CYP2D6基因異常是PD的危險(xiǎn)因素，CYP2D6可能是PD的保護(hù)因子[41-42]。AD是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙，主要神經(jīng)病理表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)萎縮，神經(jīng)細(xì)胞喪失，細(xì)胞外存在大量由淀粉樣蛋白組成的老年斑(senile plaques，SP)以及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維絲纏結(jié)。目前，更多的學(xué)者傾向認(rèn)為AD是代謝性疾病，其中CYP19、CYP46、CYP2J、CYP17及CYP2D等基因多態(tài)性與AD易感性有關(guān)[43-47]。

總之，CYP450基因?qū)δX組織內(nèi)源物質(zhì)代謝的作用體現(xiàn)在外源藥物、毒性物質(zhì)代謝、能量代謝及生物活性物質(zhì)代謝等多個(gè)層面上[8,15,18,24,26,34,39,48-49]。然而，關(guān)于CYP450在腦組織中對(duì)內(nèi)源物質(zhì)代謝的作用，目前我們的了解還很膚淺，尤其是在酮體代謝和脂肪酸氧化對(duì)能量供應(yīng)的影響方面，更需要建立全面的基因工程修飾動(dòng)物模型工具，同時(shí)結(jié)合生物化學(xué)和病理學(xué)分析手段，深入研究CYP450在腦組織中的作用機(jī)制。這些研究皆有助于我們對(duì)于AD及PD等退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的了解和治療。

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