31例呼吸疾病和（或）缺氧合并肺動(dòng)脈高壓患者的臨床特征分析

高柳，柳志紅，趙智慧，羅勤，趙青，馬秀平，張洪亮，王勇，黃智偉，唐毅，禹雪，金旗

肺動(dòng)脈高壓是以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡的一大類疾病，其中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者通常病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，需接受價(jià)格昂貴的靶向藥物治療。而呼吸疾病和（或）缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓目前屬于第Ⅲ大類肺動(dòng)脈高壓[1]，若能對(duì)因治療改善缺氧后則預(yù)后較好。由于肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)和體征與引起缺氧的呼吸疾病非常相似，難以鑒別，如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS），若不做睡眠呼吸監(jiān)測(cè)將難以獲得診斷，而缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓程度一般較輕[2]，因此不易引起重視，極易誤診、誤治。我們對(duì)比了呼吸疾病和（或）缺氧合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者與嚴(yán)重特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的臨床特點(diǎn)和治療探索，以幫助臨床醫(yī)生更好的對(duì)此類患者進(jìn)行識(shí)別和治療。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)納入2016-01至2017-01期間于阜外醫(yī)院肺血管病中心住院、明確診斷為合并呼吸疾病和（或）缺氧的嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者31例（缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組），以及嚴(yán)重特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者41例（特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組）。所有患者入院后均行右心導(dǎo)管檢查以明確肺動(dòng)脈高壓的診斷和指導(dǎo)治療。呼吸疾病和（或）缺氧合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓被定義為右心導(dǎo)管檢查證實(shí)的靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥ 35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[3]，經(jīng)動(dòng)脈血?dú)夥治?、胸片、肺部?jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）或睡眠呼吸監(jiān)測(cè)證實(shí)存在缺氧及睡眠呼吸疾病和明顯低氧血癥，且排除其他可解釋患者肺動(dòng)脈高壓的病因。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷為排除其他肺動(dòng)脈高壓的病因后做出，且入選患者均為經(jīng)右心導(dǎo)管檢查證實(shí)靜息狀態(tài)下mPAP≥35 mmHg以和缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組匹配。所有臨床表現(xiàn)為失代償性右心衰竭的患者均被排除。

資料收集：患者的一般情況包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、心率和臨床主訴等均被記錄。呼吸疾病和（或）缺氧相關(guān)疾病的診斷均根據(jù)最新指南所做出[4-6]。輔助檢查包括患者入院后的血?dú)夥治觥⒊曅膭?dòng)圖、6分鐘步行距離（6MWD）、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）測(cè)定結(jié)果。右心導(dǎo)管檢查獲取侵入性的肺血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) [包括 mPAP、肺血管阻力（PVR）、心指數(shù)（CI）、平均右心房壓（mRAP）和肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）]?；颊叩闹委煱ǜ鶕?jù)右心導(dǎo)管結(jié)果接受的規(guī)范的肺血管擴(kuò)張藥物、利尿劑、口服抗凝藥物治療、氧療及對(duì)癥治療。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)以SPSS19.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料以百分比（%）表示。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布的兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較以兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，分類變量使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)比較（表1）

缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者的平均年齡為（45.55±14.43）歲，其中64.52%（20/31）的患者為女性；平均BMI為（25.58±4.83） kg/m2，平均血壓為（117.58±12.12）/（79.26±8.76） mmHg，平均心率為（86.32±13.47）次/min；平均年齡、平均BMI和平均血壓均高于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組（P＜0.05）；大部分患者為世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)；患者的主要臨床表現(xiàn)包括氣促、胸痛、咯血、心悸、黑矇、暈厥和外周水腫等。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組患者咯血的表現(xiàn)多于缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者，但總的來(lái)說(shuō)，兩組患者的臨床表現(xiàn)多無(wú)明顯差異。

2.2 缺氧病因分析

缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組中，20例為單純OSAHS合并肺動(dòng)脈高壓患者，其中3例為重度OSAHS患者。余11例患者中，3例為慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺動(dòng)脈高壓患者，1例為OSAHS合并神經(jīng)纖維瘤病患者，1例為OSAHS合并肥胖患者，1例為OSAHS合并COPD患者，1例為COPD合并肺纖維化患者，4例為未能確定病因的呼吸系統(tǒng)疾病患者。

2.3 常規(guī)輔助檢查和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果（表2）

缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者的平均動(dòng)脈血氧分壓明顯低于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組。睡眠呼吸監(jiān)測(cè)提示缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組的睡眠呼吸暫停指數(shù)（AHI）更高，夜間平均血氧飽和度更低。相較特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組患者，缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者的超聲心動(dòng)圖提示左心房和左心室內(nèi)徑更大，NT-proBNP濃度更高，而6分鐘步行試驗(yàn)距離更短。兩組患者的右心導(dǎo)管檢查指標(biāo)無(wú)明顯差異。

表1 兩組患者的一般特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

表2 兩組患者的常規(guī)輔助檢查和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較（±s）

表2 兩組患者的常規(guī)輔助檢查和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

?

2.4 兩組患者的治療情況比較（表3）

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組患者和缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者均接受了右心導(dǎo)管及血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)結(jié)果指導(dǎo)下的鈣拮抗劑、靶向藥物及對(duì)癥治療，部分患者接受了多種靶向藥物聯(lián)合治療。部分OSAHS患者根據(jù)嚴(yán)重程度接受了持續(xù)正壓通氣治療。

表3 兩組患者的治療情況比較[例（%）]

3 討論

呼吸疾病和（或）缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的診斷依賴于右心導(dǎo)管檢查和缺氧病因的確立。常見的引起缺氧的疾病包括COPD、間質(zhì)性肺病、OSAHS、肥胖低通氣綜合征等。按照mPAP的高低，可將呼吸系統(tǒng)或缺氧性疾病的患者分為無(wú)肺動(dòng)脈高壓、合并肺動(dòng)脈高壓和合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓[3]。呼吸疾病患者中合并肺動(dòng)脈高壓并不少見，但合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率較低[7]，因此對(duì)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者常忽視進(jìn)行呼吸疾病的篩查。Sims等[8]發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中，mPAP每增加5 mmHg，6MWD降低11 m。Burrows等[9]發(fā)現(xiàn)，增加的PVR與COPD患者的生存率降低強(qiáng)相關(guān)。ASPIRE研究證實(shí)，在間質(zhì)性肺病合并肺動(dòng)脈高壓患者中，3年生存率僅為16%[10]。研究表明，低氧可能直接損傷心肌[11]。本研究中，缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓組患者的NT-proBNP和6MWD均低于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓組，缺氧很可能是導(dǎo)致該類肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后不良的原因。

值得注意的是，研究中20例患者為單純OSAHS相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，4例為OSAHS合并其他呼吸系統(tǒng)疾病的肺動(dòng)脈高壓患者，提示OSAHS與肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān)。Dumitrascu等[12]發(fā)現(xiàn)，接近1/4的肺動(dòng)脈高壓患者中存在睡眠呼吸暫?，F(xiàn)象。Bady等[13]使用右心導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者中，27%的患者存在OSAHS。尤其在OSAHS合并其他呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)可能引起較嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓。

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖在合并呼吸疾病患者中評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈壓力并不準(zhǔn)確，且對(duì)于半數(shù)的患者被高估[14]。盡管如此，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖在懷疑肺動(dòng)脈高壓的呼吸疾病患者中仍然是重要的篩查手段，右心導(dǎo)管檢查僅用于超聲心動(dòng)圖提示重度肺動(dòng)脈高壓或右心功能不全的患者[3]。目前沒(méi)有證據(jù)表明呼吸系統(tǒng)疾病的病情與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度平行，因此對(duì)于輕度缺氧性疾病合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的患者，很難確定兩種疾病之間的關(guān)系。對(duì)于難以鑒別基本病因時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者情況同時(shí)進(jìn)行針對(duì)呼吸或缺氧性疾病和肺動(dòng)脈高壓的綜合治療。

鈣拮抗劑在缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者中不被推薦，但對(duì)于嚴(yán)重缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，鈣拮抗劑的效果還缺乏明確證據(jù)。本研究中，3例患者為急性血管反應(yīng)陽(yáng)性，考慮到患者肺動(dòng)脈高壓較重，且未合并支氣管痙攣等因素，我們?cè)趯?duì)癥治療的基礎(chǔ)上嘗試加用了鈣拮抗劑，取得了較好的效果。

在臨床中，對(duì)于OSAHS合并輕癥肺動(dòng)脈高壓患者主要采用持續(xù)正壓通氣和針對(duì)基礎(chǔ)呼吸疾病治療。對(duì)OSAHS相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，持續(xù)正壓通氣有可能逆轉(zhuǎn)病情?；颊呷粑醋鏊吆粑O(jiān)測(cè)，很可能被誤診為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，從而錯(cuò)失了使用持續(xù)正壓通氣治療的機(jī)會(huì)。靶向藥物治療對(duì)缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的效果目前還缺乏大規(guī)模、隨機(jī)研究結(jié)果。僅有的研究因設(shè)計(jì)、患者選擇的不同而結(jié)果不一。波生坦可能加重COPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的病情[15]，但也有研究顯示，波生坦在COPD合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者中可能有效[16]。安立生坦可能無(wú)益于提高特發(fā)性肺纖維化合并肺動(dòng)脈高壓患者的生存率[17]。對(duì)嚴(yán)重的缺氧相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，指南推薦到專業(yè)的肺血管病中心，根據(jù)具體病情和對(duì)治療的反應(yīng)綜合處理。在本研究中，納入的患者均為嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者，心力衰竭較重，進(jìn)展較快，但部分患者拒絕接受持續(xù)正壓通氣治療。對(duì)于這類患者我們?cè)诿芮杏^察下嘗試性加用了靶向藥物治療，患者對(duì)治療反應(yīng)良好。

由于我院為心血管病?？漆t(yī)院，限制了就診患者的病因類型，而且研究納入患者樣本量偏小，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定影響。此外，對(duì)于藥物和持續(xù)正壓通氣治療在此類患者中的效果，以及對(duì)于部分由于客觀原因難以接受持續(xù)正壓通氣治療的患者，靶向藥物治療是否能改善預(yù)后，依然需要長(zhǎng)期隨訪來(lái)進(jìn)一步確定。

[1]Sajkov D, Wang T, Saunders NA, et al. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159 (5 Pt 1): 1518-1526.DOI: 10. 1164/ajrccm. 159. 5. 9805086.

[2]Sims MW, Margolis DJ, Localio AR, et al. Impact of pulmonary artery pressure on exercise function in severe COPD[J]. Chest, 2009, 136:412-419. DOI: 10. 1378/chest. 08-2739.

[3]Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. Rev Espa?ola Cardiol, 2016, 69(2): 177. DOI: 10. 1016/j. rec. 2016. 01. 002.

[4]Vogelmeier CF, Criner GJ, Martínez FJ, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report: GOLD executive summary[J]. Arch Bronconeumol,2017, 53(3): 128-149. DOI: 10. 1016/j. arbres. 2017. 02. 001.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (2011年修訂版) [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2012, 35(1): 9-12. DOI: 10. 3760/ema. J. issn. 1001-0939. 2012.01. 007.

[6]Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson AI, et al. The AASM manual for the scoring of sleep and associated events. Rules, terminology and technical specifications[M]. 1sted. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2007.

[7]Thabut G, Dauriat G, Stern JB, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation[J]. Chest, 2005, 127(5): 1531-1536. DOI: 10. 1378/chest. 127. 5. 1531.

[8]Sims MW, Margolis DJ, Localio AR, et al. Impact of pulmonary artery pressure on exercise function in severe COPD[J]. Chest, 2009, 136(2):412-419. DOI: 10. 1378/chest. 08-2739.

[9]Burrows B, Kettel LJ, Niden AH, et al. Patterns of cardiovascular dysfunction in chronic obstructive lung disease[J]. N Engl J Med, 1972,286(17): 912-918. DOI: 10. 1056/NEJM197204272861703.

[10]Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, et al. ASPIRE registry:Assessing the Spectrum of Pulmonary hypertension Identified at a referral centre[J]. Eur Respir J, 2012, 39(4): 945-955. DOI: 10.1183/09031936. 00078411.

[11]Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ. Neurocirculatory consequences of negative intrathoracic pressure versus asphyxia during voluntary apnea[J]. J Appl Physiol, 1985, 74(6): 2969-2975.

[12]Dumitrascu R, Tiede H, Eckermann J, et al. Sleep apnea in precapillary pulmonary hypertension[J]. Sleep Medicine, 2013, 14(3):247-251. DOI: 10. 1016/j. sleep. 2012. 11. 013.

[13]Bady E, Achkar A, Pascal S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome[J]. Thorax, 2000, 55(11): 934-939. DOI: 10. 1136/thorax. 55. 11. 934.

[14]Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(5): 735-740. DOI:10. 1164/rccm. 200210-1130OC.

[15]Stolz D, Rasch H, Linka A, et al. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD[J]. Eur Respir J, 2008, 32(3): 619-628. DOI:10. 1183/09031936. 00011308.

[16]Valerio G, Bracciale P, Grazia D, et al. Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Ther Adv Respir Dis, 2009, 3(1): 15-21. DOI: 10.1177/1753465808103499.

[17]Raghu G, Behr J, Brown KK, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2013, 158(9): 641-649. DOI: 10. 7326/0003-4819-158-9-201305070-00003.