不同劑量雌激素對中重度IUA患者宮腔鏡粘連切除術后內(nèi)膜修復及預后的影響*

江燕妮

(佛山市南海區(qū)第三人民醫(yī)院，廣東 佛山 528244)

宮腔粘連(IUA)臨床上通常表現(xiàn)出腹痛、閉經(jīng)和月經(jīng)過少等，是導致繼發(fā)性不孕的重要誘因。近年來，隨著人工流產(chǎn)術或自然流產(chǎn)刮宮術的不斷增加，其發(fā)病率逐漸升高，且發(fā)病年齡減小。宮腔鏡下宮腔粘連切除術(TCRA)已成為治療宮腔粘連的首選方法[1]。術后雌激素治療是臨床上較為普遍采用的術后輔助治療手段之一，有利于患者術后月經(jīng)及生育功能的恢復，然而一些研究顯示高劑量雌激素不僅對術后康復無益，反而會促進宮腔再粘連的發(fā)生[2]。本研究以我院收治的IUA患者為研究對象，擬探討不同劑量雌激素對患者術后子宮內(nèi)膜修復及預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年4至2017年4月我院收治的50例行TCRA術的IUA患者為研究對象。納入標準：符合中重度宮腔粘連診斷標準；研究前3個月內(nèi)未進行同類中藥或激素治療。排除標準：生殖系統(tǒng)先天性缺陷或畸形者；合并內(nèi)分泌疾病者；婦科腫瘤者；心肺腎肝等臟器功能障礙者。根據(jù)術后不同雌激素劑量的使用情況將其分為低劑量組(n=18)、中劑量組(n=17)和高劑量組(n=15)。3組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2手術方法

宮腔鏡下宮腔粘連分離術方法：宮腔鏡下TCRA于靜脈全身麻醉下，由高年資婦科醫(yī)師完成?；颊哂谠陆?jīng)干凈后10 d內(nèi)進行，若為閉經(jīng)患者，則給予戊酸雌二醇(批號：H20120369，德國先靈制藥公司)2 mg/d，連用21 d，最后5 d加用醋酸甲輕孕酮(批號：H33020715，浙江仙據(jù)制藥股份有限公司)10 mg/d，連用5 d。若停藥14 d仍無月經(jīng)來潮者，則再次給予戊酸雌二醇及醋酸甲輕孕酮治療1個周期。治療后14 d內(nèi)進行宮腔鏡下TCRA。術畢，所有患者均放置IUD(O形金屬環(huán))1枚于子宮底部。術后當天所有患者均使用廣譜抗菌藥物，預防感染。

1.3術后雌激素治療

宮腔鏡下TCRA后第2天，低、中、高劑量組患者分別使用戊酸雌二醇3 mg/d，6 mg/d，9 mg/d，治療21 d，最后5 d均加用醋酸甲輕孕酮10 mg/d。 1個治療周期結束后有月經(jīng)來潮時，進行第2個治療周期；若無月經(jīng)來潮，則于第1個治療周期結束后第7天，進行第2個周期治療。低、中、高劑量組患者第2治療周期結束當天，于本院進行宮腔鏡復診。

1.4觀察指標

(1)應用免疫組織化學方法檢測轉化生長因子-β(TGF- β1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在雌激素治療前后的表達情況。(2)治療前及治療后進行美國生育協(xié)會(AFS)宮腔粘連評分。根據(jù)宮腔粘連的范圍、粘連類型及患者月經(jīng)情況進行綜合評分。粘連范圍評分：粘連累及面積小于1/3為1分，粘連累計面積在1/3～2/3為2分，粘連累計面積大于2/為4分。粘連病理類型評分：膜性粘連為1分；膜性、肌性及結締組織粘連為2分，僅見肌性、結締組織粘連為4分?；颊咴陆?jīng)情況評分：正常為0分，月經(jīng)稀少為2分，閉經(jīng)為4分。根據(jù)上述指標進行綜合評分：輕度為1～4分，中度為5～8分，重度為9～12分。

1.5統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1三組患者雌激素干預治療三個月后子宮內(nèi)膜修復情況HE 染色顯示

低劑量組患者宮腔內(nèi)存在連續(xù)的上皮樣細胞覆蓋，再生內(nèi)膜層較厚，上皮層褶皺更多，周長更長(圖1A)；中劑量組患者宮腔內(nèi)存在一定的上皮樣細胞，但再生內(nèi)膜層較薄，上皮層褶皺和周長明顯少于低劑量組(圖1B)；高劑量組患者宮腔內(nèi)無上皮樣細胞，宮腔完全閉塞，內(nèi)壁相互粘連(圖1C)。

2.2三組患者AFS評分

比較治療前，三組患者AFS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，三組患者AFS評分均較治療前降低(P<0.05)，而低劑量組患者AFS評分降低最為顯著(P<0.05)。

2.3三組患者粘連組織旁子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達

治療前，三組患者子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，三組患者子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達均較治療前增加(P<0.05)，且低劑量組TGF- β1和VEGF表達顯著低于中劑量組和高劑量組(P<0.05)。

表1 三組患者AFS評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中、高劑量組比較，#P<0.05

表2 三組患者粘連組織旁子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中、高劑量組比較，#P<0.05。

圖1 三組患者雌激素干預治療三個月后子宮內(nèi)膜修復情況

3 討 論

IUA是導致育齡期婦女不孕的重要誘因，Roy等[3]學者的研究顯示，36%的IUA患者原發(fā)不孕，64%的患者繼發(fā)不孕，53.9%的患者月經(jīng)量減少，30.3%的患者閉經(jīng)。究其原因，IUA患者子宮內(nèi)膜基底層損傷，子宮內(nèi)膜及腺體再生能力降低，宮腔出現(xiàn)部分或全部粘連，子宮內(nèi)膜容受性降低，易導致月經(jīng)紊亂和不孕。隨著近年來宮腔鏡技術的發(fā)展和普及，TCRA術式已成為治療宮腔粘連的重要手段，然而部分患者術后易發(fā)生再粘連，推測可能與某些細胞因子表達異常有關。術后雌激素輔助治療是臨床常用的方法，可促進患者術后恢復，而有關雌激素的使用劑量尚存在爭議。本研究結果顯示，三組患者治療后AFS評分均較治療前顯著降低，而且低劑量組患者AFS評分降低最顯著，說明低劑量雌激素(3 mg/d)能夠有效促進受損子宮內(nèi)膜再生，改善患者月經(jīng)紊亂；相反，雌激素劑量過高時反而會促進宮腔再粘連的發(fā)生。究其原因，可能是由于過高的雌激素會誘導子宮內(nèi)膜纖維化，從而促進促進宮腔再粘連的發(fā)生。轉化生長因子-β(TGF-β)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前研究較多的與組織纖維化和血管再生有關的細胞因子。陳海燕等[4]學者研究顯示宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜存在TGF-β1表達，且其表達強度與宮腔粘連嚴重程度正相關。說明IUA的發(fā)病和子宮內(nèi)膜纖維化可能與TGF-β1過表達有關。楊歡等[5]學者研究顯示，TCRA術后患者VEGF表達上調(diào)，提示微血管的新生有利于子宮內(nèi)膜的修復。然蔣嬰等[6]學者研究認為，過高的VEGF可能導致再粘連的發(fā)生，所以此時下調(diào)子宮內(nèi)膜VEGF表達，能夠?qū)m腔再粘連起到預防作用。本研究結果顯示，三組患者治療后子宮內(nèi)膜TGF- β1和VEGF表達均較治療前增加，且低劑量組TGF- β1和VEGF表達顯著低于中劑量組和高劑量組。說明低劑量的雌激素(3 mg/d)能夠刺激TGF-β和VEGF等細胞因子的表達來促進子宮內(nèi)膜及血管的修復，但過高的雌激素會刺激TGF-β和VEGF過度表達，從而導致子宮內(nèi)膜纖維化，促進宮腔再粘連的發(fā)生。

綜上所述，外源性雌激素可通過上調(diào)TGF- β1和VEGF表達，促進中重度IUA患者宮腔鏡粘連切除術后子宮內(nèi)膜修復。低劑量(3 mg/d)雌激素效果最佳，而大劑量雌激素可能導致TGF- β1和VEGF過表達，誘導子宮內(nèi)膜纖維化，降低子宮內(nèi)膜容受性，促進宮腔再粘連。

[1] 夏恩蘭. 宮腔鏡手術并發(fā)癥診治現(xiàn)狀及展望[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志, 2015,31(5):369-373.

[2] 羅成燕,邱江南,楊一君.不同劑量雌激素對重度宮腔黏連術后復發(fā)及月經(jīng)的影響[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版),2016,12(5):558-565.

[3] Roy, KK, et al, Reproductive outcome following hysteroscopic adhesiolysis in patients with infertility due to Asherman's syndrome[J].Arch GynecolObstet,2010,281(2):355-361.

[4] 陳海燕.子宮內(nèi)膜組織ER、TGF-β1水平與宮腔粘連發(fā)病機制的關系研究[J].河北醫(yī)藥,2016,38(2):170-172.

[5] 楊歡, 常亞杰, 陳玉清. 重度宮腔粘連子宮內(nèi)膜修復中微血管密度及VEGF的表達及其臨床意義[J].新醫(yī)學,2016,47(10):671-675.

[6] 蔣嬰, 錢旭武, 常淑華. 補腎活血周期治療對宮腔粘連患者VEGF表達的影響[J]. 中華全科醫(yī)學,2015,13(6):961-963.