睡眠剝奪致相關(guān)功能障礙的研究進(jìn)展

馮忠勝 湯永紅

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院,衡陽,421000)

睡眠是個(gè)體生存發(fā)育所必需的一項(xiàng)重要生理活動(dòng),其對機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)、能量平衡、免疫機(jī)能等起到關(guān)鍵作用。睡眠剝奪則是指由于各種原因,包括(工作的需求、周圍的環(huán)境及其他原因無法滿足正常睡眠的情況),常指在1 d內(nèi)睡眠時(shí)間<4 h,并且引起情緒、學(xué)習(xí)記憶以及免疫功能等一系列的改變,伴隨疲勞的增加,可引起生理、心理甚至行為的變化以及空間學(xué)習(xí)能力下降[1];所以睡眠剝奪則成為研究睡眠機(jī)能的一個(gè)重要手段,睡眠剝奪本身在現(xiàn)代社會就十分普遍,其發(fā)生常伴隨有情緒、警覺、工作學(xué)習(xí)等方面的明顯變化。睡眠剝奪致相關(guān)功能障礙已經(jīng)成為睡眠研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。很多研究已經(jīng)證實(shí)無論是急性或慢性睡眠剝奪或僅是部分睡眠缺失均會對認(rèn)知水平造成很大影響[2]。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展,對睡眠的認(rèn)識早己由最初幾種神經(jīng)遞質(zhì)的改變轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)層面的研究,關(guān)于睡眠剝奪對機(jī)體的影響研究已經(jīng)拓展到了各個(gè)方面,不再局限于某一課題及學(xué)科。隨著節(jié)奏加快的現(xiàn)代社會發(fā)展,導(dǎo)致了很大一部分群體長期處于慢性睡眠剝奪的狀態(tài),為明確慢性睡眠剝奪致相關(guān)功能的影響顯得頗為重要。本文擬對近年關(guān)于睡眠剝奪相關(guān)功能障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以求深入了解睡眠剝奪的影響。

1 睡眠剝奪對學(xué)習(xí)記憶的影響

處于睡眠狀態(tài)下的機(jī)體,腦內(nèi)蛋白質(zhì)水平合成會增加,這樣會有利于建立新的突觸聯(lián)系并且會對學(xué)習(xí)與記憶活動(dòng)產(chǎn)生很大的幫助[3]。學(xué)習(xí)記憶包括無比復(fù)雜的過程,諸如信息的獲取、編碼、短時(shí)儲存、長期鞏固及記憶的提取等,在這任何一個(gè)環(huán)節(jié)受損,都有可能導(dǎo)致記憶的損害。而在睡眠剝奪的條件下,會影響大腦的認(rèn)知功能,許志強(qiáng)[4]及Cunha C[5]等研究表明中長期睡眠剝奪會使得小鼠的空間學(xué)習(xí)能力及記憶能力產(chǎn)生顯著降低,此種能力減弱是由于前額葉皮質(zhì)以及海馬區(qū)域腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子成熟體(mBDNF)免疫陽性物質(zhì)表達(dá)減少所致,導(dǎo)致小鼠顱腦損傷,從而影響小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。學(xué)習(xí)記憶與睡眠同樣是大腦的重要功能,研究發(fā)現(xiàn)睡眠對學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固發(fā)揮了很大的作用,其參與記憶痕跡的轉(zhuǎn)化,并且將短時(shí)記憶碎片重新整合加工可以把它轉(zhuǎn)化為長時(shí)記憶,但在這一轉(zhuǎn)化過程中,并非所有的記憶碎片都能夠得到加工,這一轉(zhuǎn)化過程是有選擇性的[6]。Havekes R等[7]研究認(rèn)為學(xué)習(xí)后快速眼動(dòng)睡眠(Rapid Eye Movement,REM)時(shí)間會明顯延長,并且會隨任務(wù)的復(fù)雜性增加、學(xué)習(xí)任務(wù)的增多而REM時(shí)間會更加明顯的延長,如果此時(shí)發(fā)生睡眠剝奪,認(rèn)知水平會明顯下降,且受損最嚴(yán)重的就是學(xué)習(xí)與記憶能力。短時(shí)間的睡眠剝奪,一般不會馬上表現(xiàn)出對學(xué)習(xí)記憶的抑制,反而在早期神經(jīng)功能多表現(xiàn)為興奮效應(yīng),所以短期的睡眠剝奪反而會使動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng),但長時(shí)間(>72 h)睡眠剝奪后,神經(jīng)功能才會轉(zhuǎn)化為普遍抑制狀態(tài),動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力才會下降[8]。

2 睡眠剝奪對個(gè)體情緒的影響

睡眠與軀體健康以及心理功能緊密相關(guān),近半個(gè)世紀(jì)以來,越來越多的研究者對睡眠與軀體健康以及認(rèn)知功能之間的關(guān)系得到了廣泛的關(guān)注[9-11],但是睡眠和情緒之間的關(guān)系直到最近才逐漸引起研究者的重視[12-13]。根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的精神和情緒障礙的患者同時(shí)都出現(xiàn)有失眠的癥狀,在日常生活之中,失眠或睡眠不足同樣會給個(gè)帶體來消極的負(fù)面情緒體驗(yàn),這表明睡眠在情緒功能的維持上發(fā)揮著重要作用[14]。睡眠剝奪不僅對個(gè)體的情緒體驗(yàn)有影響,而且對個(gè)體情緒表達(dá)有顯著影響。實(shí)驗(yàn)人員使用POMS施測發(fā)現(xiàn),把個(gè)體的睡眠時(shí)間限制在每晚4～5 h,且持續(xù)時(shí)間1周之后,該個(gè)體的焦慮(Anxiety)、困惑(Confusion)、疲勞(Fatigue)和總體情緒紛亂(Total Mood Distance)維度的得分明顯增加[15],并且劉寧等[16]通過使用焦慮量表在個(gè)體完全睡眠剝奪54 h期間反復(fù)測量8次,發(fā)現(xiàn)了個(gè)體“焦慮”狀態(tài)的得分會隨著睡眠剝奪的時(shí)間延長而增加,從此實(shí)驗(yàn)研究表明睡眠剝奪的時(shí)間長短與個(gè)體感受到的負(fù)面情緒變化存在著明顯的量效關(guān)系。并且在評估睡眠剝奪對個(gè)體負(fù)面情緒影響的同時(shí),發(fā)現(xiàn)個(gè)體的正性情緒會隨著睡眠剝奪時(shí)間延長而明顯減少,所以睡眠剝奪不僅僅會影響個(gè)體的負(fù)性情緒,也會影響個(gè)體的正性情緒。這一結(jié)果與Paterson等[17]研究結(jié)果一致。在睡眠剝奪對情緒表達(dá)的影響研究中,Minkel等[18]把個(gè)體觀看愉快電影和悲傷電影片段時(shí)的表情反應(yīng)記錄下來,研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪組會對這2組刺激做出相對減少的表情反應(yīng),在觀看令人愉快的電影片段時(shí)這種效應(yīng)會顯得尤為顯著。此外,睡眠剝奪后還會影響個(gè)體對于中性刺激的評估發(fā)生負(fù)性偏倚,在李自強(qiáng)等[19]研究中,將受試者隨機(jī)分為正常睡眠組與睡眠剝奪組,從國際情緒圖片中選取中性圖片、正性圖片及負(fù)性圖片,來分別測試睡眠剝奪前后個(gè)體對情緒圖片主觀評估的影響變化,結(jié)果證實(shí)為在情緒評估過程中,睡眠發(fā)揮著重要作用。睡眠剝奪可以使得個(gè)體對中性刺激的評估發(fā)生負(fù)性偏倚。

3 睡眠剝奪對外周組織器官的影響

國內(nèi)外對于睡眠剝奪在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的病理機(jī)制的研究已經(jīng)較為普遍,已經(jīng)明確了睡眠剝奪后導(dǎo)致的自由基產(chǎn)生增多、細(xì)胞抗氧化能力下降以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激這3條途徑所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是睡眠剝奪后誘發(fā)機(jī)體損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[20-21]睡眠剝奪會使機(jī)體的能量消耗增加,這與氧化應(yīng)激有著密不可分的關(guān)系,并且急性胰腺炎的重要病理機(jī)制之一就是由于氧化應(yīng)激引起腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增加導(dǎo)致的炎性反應(yīng)[22]。劉麗君等[23]在探討睡眠剝奪對于小鼠胰腺形態(tài)及其功能的影響,以及TNF-α表達(dá)變化的病理意義中,將雄性小鼠隨機(jī)分為正常對照組和睡眠剝奪組(睡眠剝奪時(shí)間分別24 h、48 h、60 h),實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示經(jīng)過睡眠剝奪處理后的小鼠與正常對照組比較,小鼠胰腺細(xì)胞排列紊亂,且細(xì)胞間隙擴(kuò)大,胞質(zhì)呈濃縮狀態(tài);外分泌部細(xì)胞酶原顆粒消失,細(xì)胞空泡化等病理改變;且實(shí)驗(yàn)組小鼠隨著睡眠剝奪時(shí)間的延長而出現(xiàn)胰腺中TNF-α表達(dá)明顯上調(diào)。證實(shí)了睡眠剝奪可以通過TNF-α的活化而誘導(dǎo)胰腺的炎性反應(yīng),進(jìn)而出現(xiàn)胰腺形態(tài)和功能的損傷。高策舒等[24]將大鼠隨機(jī)分為睡眠剝奪組和對照組來研究睡眠剝奪對大鼠血清尿素氮及肌酐水平的影響,成功制備睡眠剝奪模型后觀察腎臟病理學(xué)改變及檢測血清肌酐及尿素氮水平。結(jié)果睡眠剝奪組大鼠血清中尿素氮值和肌酐的濃度均高于對照組,并且睡眠剝奪組大鼠的腎臟組織出現(xiàn)了較對照組更嚴(yán)重的腎臟病理學(xué)改變,出現(xiàn)了炎性細(xì)胞浸潤、血管肌層肥厚、腎小球破壞及血管增生。得出睡眠剝奪可造成大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷的結(jié)論。

4 睡眠剝奪對神經(jīng)遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

前文已論述睡眠與學(xué)習(xí)有著重要的聯(lián)系,并且良好充足的睡眠可以使大腦得到充分的休息,有益于機(jī)體的各項(xiàng)功能恢復(fù)并充分發(fā)揮軀體功能。而睡眠剝奪卻會使得這一機(jī)制得到失衡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)明確了睡眠剝奪會引起大鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放紊亂[25]。張麗偉等[26]對睡眠剝奪及恢復(fù)對大鼠海馬組織區(qū)域γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GAT-1)表達(dá)的影響研究中,通過對健康雄性大鼠隨機(jī)分為正常對照組、睡眠剝奪組和睡眠剝奪+恢復(fù)組3組,對比其學(xué)習(xí)記憶能力與海馬CA1區(qū)GAT-1的表達(dá)情況,實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪組及睡眠剝奪+恢復(fù)組海馬CA1區(qū)GAT-1陽性細(xì)胞數(shù)較正常對照組減少,且睡眠剝奪組又較睡眠剝奪+恢復(fù)組海馬CA1區(qū)CAT-1陽性細(xì)胞減少更明顯,研究表明睡眠剝奪會對大鼠海馬CAT-1表達(dá)產(chǎn)生影響,且在接觸睡眠剝奪的條件下,CAT-1會逐漸得到恢復(fù)。Alzoubi KH等[28]在研究睡眠剝奪和西方飲食可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損害學(xué)習(xí)和記憶而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和干擾神經(jīng)傳遞的這項(xiàng)研究中顯示：睡眠剝奪和西方飲食相結(jié)合可降低腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平,并增加海馬體內(nèi)的氧化應(yīng)激。Giese M等[29]在研究抑郁障礙對BDNF的影響中將28例患有嚴(yán)重抑郁障礙的患者采用睡眠剝奪處理,發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能夠上調(diào)BDNF水平,且能夠改善患者抑郁狀態(tài)。越來越多的證據(jù)表明遺傳因素可以解釋個(gè)體間睡眠剝奪的差異性,BDNF基因的功能多態(tài)性提示密碼子66處的纈氨酸(Val)與甲硫氨酸(Met)置換與認(rèn)知功能障礙相關(guān),特別是在額葉功能受損的人群中表現(xiàn)更加明顯,基于這一點(diǎn),Grant LK等[30]認(rèn)為睡眠剝奪可以通過影響Met等位基因而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙,并且對不同的BDNF基因型研究了睡眠剝奪對認(rèn)知功能的影響,研究結(jié)果表明,BDNF Met等位基因的攜帶者更容易受睡眠剝奪影響,與使用Stroop Color Naming Task的反應(yīng)抑制測量一致。

5 小結(jié)與展望

睡眠是人一生之中必須的組成部分,充足的睡眠有助于緩解疲勞及恢復(fù)體力,人一生的1/3時(shí)間是在睡眠之中度過的,所以剩下2/3的生命質(zhì)量基本就由睡眠的好壞來決定了。當(dāng)代社會,節(jié)奏愈發(fā)加快,處于慢性睡眠剝奪的人群也越來越多。睡眠剝奪會使學(xué)習(xí)能力、記憶能力、定向能力、免疫能力產(chǎn)生損害,并且機(jī)制繁多,研究者們從各個(gè)角度去尋找具體的機(jī)制,但目前均未能完全闡明睡眠剝奪對慢性損害的具體機(jī)制。我們可以從另外一個(gè)角度來嘗試明確睡眠剝奪影響,比如從基因表達(dá)角度來研究。miRNAs是近幾年研究比較熱門的分子,這種分子可以通過與靶mRNA的3′UTR區(qū)結(jié)合,來實(shí)現(xiàn)對靶基因負(fù)調(diào)控?，F(xiàn)已有研究者針對睡眠剝奪對miRNAs的影響相關(guān)研究[27],并且已取得一定的研究成果,證實(shí)了睡眠剝奪后不同miRNAs水平的變化趨勢有所不同,很有可能不同miRNAs在睡眠剝奪過程中其發(fā)揮了不同的作用,但遺憾的是未能將其發(fā)揮的功能闡釋。同樣,我們可以進(jìn)一步探討其他miRNAs在睡眠剝奪過程中是否會出現(xiàn)不同的表達(dá)水平,并且可以探討不同miRNAs在睡眠剝奪過程中所扮演的角色及不同miRNAs之間是否存在某種相互作用來參與共同調(diào)節(jié)。