中國人群食管鱗癌生存分析研究新進展

杜靈彬 綜述 魏文強 審校

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)下屬國際癌癥研究署(IARC)估計，2012年全球新發(fā)食管癌45.6萬例，49.0%發(fā)生在中國，同期全球食管癌死亡40萬，其中49.3%發(fā)生在中國[1-2]。據(jù)國家癌癥中心預(yù)計，2015年中國新發(fā)食管癌病例約47.79萬例，死亡病例約37.50萬例，分別占發(fā)病與死亡的11.13%和13.33%，表明我國食管癌負擔仍較重[3]。食管癌主要分為鱗癌和腺癌兩種病理類型，不同人種間病理構(gòu)成差異較大，美國食管癌病例中鱗狀細胞癌占32.5%，腺癌占62.4%，其中白人鱗癌和腺癌的比例分別為25.1%和69.7%，黑人鱗癌和腺癌比例分別為78.3%和17.3%，亞裔則為68.3%和26.8%[4]。食管癌整體預(yù)后與病理類型密切相關(guān)，鱗癌5年凈生存率約為24%，在相同治療條件下其預(yù)后明顯差于食管腺癌(5年凈生存率為27%)[5]。鱗癌是我國食管癌最主要的病理類型，約占全部食管癌的86.1%，腺癌則占10.6%[6]。近年來隨著社會進步、生活方式改變和人均期望壽命延長等因素，長期趨勢分析顯示我國食管癌發(fā)病呈現(xiàn)下降趨勢[7]。食管癌生存率是監(jiān)測食管癌預(yù)后及評價治療和防治效果的重要指標，了解影響中國人群食管癌生存率的因素，為食管癌防治提供依據(jù)。

1 人群癌癥生存分析常用指標

生存率是發(fā)病率和死亡率之外評價人群癌癥負擔的第三大指標，它能夠反映癌癥的危害程度和預(yù)后情況，國家或者地區(qū)醫(yī)療資源的可及性和需求情況，以及癌癥防控的評價效果[8]。常見的癌癥生存率指標為觀察生存率，其含義為所有隨訪對象中，生存期大于等于某時間的研究對象占全部隨訪對象的比例(如3年觀察生存率、5年觀察生存率)，該指標反映了癌癥患者的整體死亡狀況，包含了癌癥患者預(yù)后情況和人群本底的死亡概率兩部分內(nèi)容[9]。為了更準確描述癌癥特異性的生存率，專家學(xué)者提出了“凈生存率”的概念，它是指扣除癌癥以外其他死因后癌癥本身對患者生存狀況的影響，是比較不同年齡、性別、社會經(jīng)濟學(xué)狀況下癌癥患者生存狀況最關(guān)鍵的指標[10]。“凈生存率”是一個理論上的數(shù)值，常用“疾病特異性生存率”或“相對生存率”這兩個指標對其進行估計?；谝匀巳簽榛A(chǔ)的腫瘤登記隨訪數(shù)據(jù)，目前國際上多采用“相對生存率”的計算來估計“凈生存率”，實現(xiàn)對人群癌癥生存率的客觀評價[11]。

2 國內(nèi)、外食管癌生存狀況

2.1 國外食管癌生存狀況

目前世界范圍內(nèi)多個國家已開展以人群為基礎(chǔ)的癌癥生存率研究，并定期發(fā)布[12-13]。據(jù)美國SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計報告，美國食管癌1年生存率為52.1%，3年生存率為34.4%，5年生存率為20.6%，10年生存率為15.5%，20年生存率為4.8%[14]。周期性生存率結(jié)果顯示，2013年美國食管癌5年生存率為19.7%，男性為19.2%，女性為21.6%，白人為22.3%，黑人為11.7%[15]。據(jù)EUROCARE研究結(jié)果顯示，歐洲2000—2007年成人食管癌(≥15歲)1年相對生存率為39.9%，3年和5年相對生存率分別為16.8%和12.4%[16]，男性為11.9%，低于女性的15.5%。在地區(qū)分布上，中歐5年生存率最高為15.3%，其后依次為北歐(10.6%)、南歐(10.1%)，東歐最低(7.7%)。從國別上看，比利時(21.8%)、瑞士(18.4%)、奧地利(16.3%)、德國(16.2%)、英國(16.1%)和愛爾蘭(15.6%)食管癌生存率較高，其他國家5年生存率低于15%。

不同年齡別食管癌患者的5年生存率存在明顯差異，在美國隨著年齡增長，患者生存率逐漸升高，到65～74歲組達到最高峰值，發(fā)病年齡在45歲以下患者生存率為19.0%，45～54歲為20.3%，55～64歲為20.7%，65～74歲為22.0%，75歲以上則降為11.8%。而在歐洲食管癌整體預(yù)后則相對較差，隨著年齡增長呈遞減趨勢，診斷年齡為15～44歲組的患者5年生存率最高為21.1%，45～54歲組為14.8%，55～64歲組為14.3%，65～74歲組為11.2%，75歲以上為7.2%。

2.2 中國食管癌生存狀況

中國目前缺乏人群為基礎(chǔ)的癌癥生存研究，全國代表性食管癌生存預(yù)后狀況仍需進一步數(shù)據(jù)支持。2014年基于21個腫瘤登記地區(qū)的長期隨訪調(diào)查，國家癌癥中心估計我國的食管癌5年生存率為20.9%，女性生存率(23.6%)高于男性(19.9%)；而城市地區(qū)的生存率(19.1%)略低于農(nóng)村地區(qū)(21.2%)[17]?；谶@21個腫瘤登記地區(qū)的最新數(shù)據(jù)，根據(jù)2018年全球癌癥生存趨勢監(jiān)測計劃CONCORD-3的最新估計，我國的食管癌生存率從2000—2004年的22.9%增長到2005—2009年的27.1%和2010—2014年29.7%?？傮w來看中國的食管癌生存預(yù)后優(yōu)于歐美等發(fā)達國家，這可能與我國乃至東亞較為特殊的食管癌病理特征有關(guān)[12]。除此之外，中國有關(guān)食管癌生存率的報道多為醫(yī)院為基礎(chǔ)的單中心研究，這些研究的樣本量有限，估計的食管癌生存率波動較大?；诨窗彩心翅t(yī)院2002—2009年就診食管癌患者中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率為19.19%，無轉(zhuǎn)移的患者生存率達到40.49%[18]。李國棟[19]對山西省腫瘤醫(yī)院手術(shù)治療的1 510例食管癌患者臨床資料和隨訪結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)全組食管癌術(shù)后患者5年累計生存率為38%。通過對磁縣醫(yī)院1973—2005年收治食管癌患者進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)作為食管癌高發(fā)區(qū)的磁縣三個時間段患者的生存率明顯提高，5年生存率在1973—1983、1984—1994、1995—2005年分別是8%、15%和41%[20]。Wang等[21]通過對北京腫瘤醫(yī)院1 033例食管鱗癌病例進行隨訪和生存分析發(fā)現(xiàn)，不同性別生存率亦有差異，女性為47.2%，略高于男性的43.1%。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的臨床患者生存研究，對于了解整個地區(qū)人群食管癌預(yù)后狀況及變化有一定的參考價值。

3 影響食管癌生存的因素

3.1 病理類型

我國食管癌以鱗癌為主，其占比超過85%；病理類型與歐美等國家存在顯著的差異，英美等國家食管腺癌的占比超過60%且腺癌的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢[4，22]。食管鱗癌和腺癌具有不同的發(fā)病機制、腫瘤生物學(xué)特性和預(yù)后，故治療措施也有所不同[23]。SEER 1973—2007年數(shù)據(jù)顯示鱗癌預(yù)后較腺癌差(HR=1.079，95%CI：1.033～1.125)[5]。但也有部分研究顯示食管鱗癌預(yù)后優(yōu)于腺癌，生存期較長，化療有效率高于腺癌(56%vs. 46%)[24]。

3.2 TNM分期

腫瘤浸潤深度(T)是衡量腫瘤分期的一項重要指標，多項臨床試驗證明腫瘤浸潤越深預(yù)后越差[25-26]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N)包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否遠處轉(zhuǎn)移是較強的預(yù)后因素，而腫瘤侵犯深度和治療有效程度對預(yù)后的預(yù)測性稍差[27-28]。出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者分期即為Ⅳ期，提示已經(jīng)有遠處播散，生存期一般較短；遠處轉(zhuǎn)移是提示預(yù)后差的較強因素[29-30]。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)，不同分期5年生存率差異較大：ⅠA期為84.9%，ⅠB期為70.9%，ⅡA期為56.2%，ⅡB期為43.3%，ⅢA期為37.9%，ⅢB期為23.3%，ⅢC期為12.9%和Ⅳ期為3.4%。

3.3 治療模式

正確的治療措施選擇是食管癌患者獲得較好預(yù)后的重要因素之一，目前除指南推薦的治療原則外，仍有部分治療方案缺乏臨床證據(jù)[32]。現(xiàn)有基本治療原則包括：Ⅰ～ⅣA期可手術(shù)的患者有3種治療模式選擇，分別是手術(shù)+輔助放化療、術(shù)前同步放化療+手術(shù)和/或觀察和/或包括化療的姑息治療、根治性放化療+手術(shù)或者觀察；ⅣB期患者，主要選擇化療，不耐受化放療者采取支持療法，必要時采取姑息手術(shù)或放療等[32-33]。研究顯示我國食管癌術(shù)后5年生存率約為38%，放療5年生存率為25.8%；新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療的總體生存率明顯高于單純手術(shù)治療[19，34-35]。但仍有諸多治療模式缺乏足夠的證據(jù)支持，如局部晚期食管癌的新輔助化療，食管癌術(shù)后輔助化療等[36-37]。

3.4 分子標志物

目前研究已發(fā)現(xiàn)可用的食管癌血清標記物有癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原(SCC)、細胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)、p53蛋白抗體(p53-Ab)、糖鏈抗原CA199、CA125和CA50等，這些標記物對于判斷食管癌術(shù)后有無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有一定的臨床意義[38-39]。其他可能標記物如cyclinD1、EGFR、Her-2/Neu、APC、TGF-beta、aFGF、FGFR-1、EndogIin、CTGF、p53、Bcl-2、NF-κB、COX-2、E-cadherin、β-catenin、uPA、MMP-1，3，7，9、TIMP、T(h)1/T(h)2balance、CRP、PTHrP、sMK、VEGF-C、PFC等尚處于機制研究階段，其臨床應(yīng)用價值尚待進一步驗證，多個標記物的聯(lián)合應(yīng)用能提高預(yù)后預(yù)測效果[40]。

3.5 患者狀況

患者診斷時的臨床特征和身體狀況是影響治療效果的重要因素，不同狀況的患者生存預(yù)后存在顯著差異。一般認為，年齡較小的患者預(yù)后好于老年患者[41]；有研究顯示男性患者預(yù)后差于女性[5]；吸煙患者預(yù)后較差(HR=1.909，95%CI：1.588～2.297)[19，42]；飲酒能降低患者生存率(HR=1.645，95%CI：1.256～2.156)[19，43]；年輕患者大多ECOG評分較老年患者好，研究顯示ECOG評分越好，治療耐受性也越好[5，44]；體重指數(shù)BMI與患者預(yù)后存在顯著相關(guān)性，治療前出現(xiàn)體重減輕可能提示預(yù)后差[45]；有研究證實血紅蛋白水平是患者獨立預(yù)后因素，食管癌患者伴貧血狀態(tài)者(血紅蛋白水平低)預(yù)后可能較差[46]。此外，不同種族的食管癌患者的治療效果存在顯著差異，這可能與基因特型和患者的病理特征差異有關(guān)[44，47]。

4 小結(jié)與展望

有關(guān)我國食管癌生存預(yù)后的研究存在單中心小樣本代表性弱的諸多局限，國內(nèi)外研究存在諸多不一致的結(jié)果，這可能與國內(nèi)外患者特征、病理分型、遺傳背景等有關(guān)，但目前缺乏強有力的中國證據(jù)作為支撐；同時，國內(nèi)研究涉及的因素仍存在局限性和盲目性，如雖有人群描述性研究顯示農(nóng)村食管癌預(yù)后優(yōu)于城市、女性優(yōu)于男性，但食管癌治療預(yù)后的性別差異、不同級別或者不同手術(shù)量醫(yī)院療效是否存在差異等仍需進一步調(diào)整潛在混雜因素，獲取影響預(yù)后差異的真實原因。我國作為食管癌負擔大國應(yīng)該加強監(jiān)測人群患者生存狀況，為制定符合流行特征和時代特征的防治策略提供最新的可靠證據(jù)。同時通過人群高精度的生存分析，明確影響患者的潛在因素和中國患者的特征因素，為進一步延長患者生存期提供更多更可信的證據(jù)。