腫瘤合并心血管疾病的研究進(jìn)展

闞 鈞 周岱翰 綜述 張恩欣 審校

腫瘤的發(fā)生率和死亡率逐年上升，已經(jīng)成為中國(guó)居民最主要的死亡原因[1]；心血管疾病的死亡率雖然近年來(lái)得到了有效的控制，但仍然居高不下，腫瘤和心血管疾病嚴(yán)重危害著我國(guó)居民的身體健康。隨著醫(yī)療水平和生活質(zhì)量的不斷提高，越來(lái)越多的病人同時(shí)合并腫瘤和心血管疾病，腫瘤合并心血管疾病病人的防治成為目前臨床工作中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來(lái)，腫瘤合并心血管疾病兩者之間共同發(fā)病機(jī)制的探討已經(jīng)成為新的研究焦點(diǎn)[2]，同時(shí)臨床上兩者合并時(shí)治療策略的選擇及共同危險(xiǎn)因素的干預(yù)也是關(guān)注的重點(diǎn)。

1 腫瘤和心血管疾病的共同分子機(jī)制研究

腫瘤和心血管疾病分子機(jī)制的研究日漸深入，其中某些機(jī)制同時(shí)存在于兩種疾病之中，對(duì)腫瘤合并心血管疾病的病人病情的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，可能成為評(píng)估病情和防治的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前研究較多的相關(guān)分子機(jī)制主要有環(huán)境應(yīng)激信號(hào)的調(diào)控、miR-27(miR-27家族及其基因簇)、miR-143(miR-143)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，LncRNA)、生長(zhǎng)分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)、Gab家族蛋白(Grb2-associated binder family proteins)等幾個(gè)方面。

1.1 環(huán)境應(yīng)激信號(hào)的調(diào)控

腫瘤和心血管疾病的發(fā)生均與機(jī)體對(duì)于生理性或非生理性的環(huán)境應(yīng)激信號(hào)異常應(yīng)答有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)種類繁多的microRNA可以實(shí)現(xiàn)對(duì)這些應(yīng)激信號(hào)的反應(yīng)性調(diào)控。目前有研究發(fā)現(xiàn)miR-26a在正常細(xì)胞表達(dá)，可以使細(xì)胞停滯在G1期，抑制細(xì)胞分裂增殖過(guò)程，但在肝癌細(xì)胞中，因?yàn)槟承?yīng)激信號(hào)的刺激，致使其表達(dá)降低，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖[3]。而血管發(fā)生損傷時(shí)，應(yīng)激刺激信號(hào)阻止miR-143和miR-145的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其下游相關(guān)細(xì)胞分子高表達(dá)，使得血管平滑肌細(xì)胞增殖活躍，引起心血管疾病的發(fā)生[4]。如果一個(gè)病人接受一個(gè)應(yīng)激刺激引起microRNA調(diào)控發(fā)生改變，可能同時(shí)引起機(jī)體發(fā)生腫瘤和心血管雙方的應(yīng)答，那么病人就會(huì)出現(xiàn)同時(shí)合并兩種疾病的情況。

1.2 miRNA-27

研究發(fā)現(xiàn)，miR-27在胃癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量顯著上調(diào)，表明其與腫瘤的發(fā)生具有密切關(guān)系[5-7]。另外通過(guò)體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-27可用于動(dòng)脈粥樣硬化的診斷[8]。miR-27可以分為miR-27a和miR-27b兩種類型，在化療較敏感的胃癌患者中，檢測(cè)到miR-27a表達(dá)明顯低于化療不敏感的患者[9]。而在Smad4基因敲除鼠中檢測(cè)miR-27b的表達(dá)明顯上調(diào)，Smad4是TGF-β信號(hào)通路中重要的蛋白[10]，TGF-β具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用[11]，而過(guò)表達(dá)miR-27b將會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚[12]。以上研究表明miR-27b在腫瘤和心血管疾病的某些進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。

1.3 miRNA-143

miR-143是目前研究較多的miRNA之一，現(xiàn)有的研究表明miR-143在消化系統(tǒng)腫瘤、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌、骨肉瘤和脂肪肉瘤、白血病、前列腺癌、腎癌、黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，miR-143過(guò)表達(dá)可以抑制腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。而在心臟成纖維細(xì)胞中，高表達(dá)的miR-143會(huì)促使心臟成纖維細(xì)胞增殖，敲除miR-143后，成纖維細(xì)胞的增殖受到了抑制[14]，從而證實(shí)miR-143可以調(diào)控成纖維細(xì)胞的增殖。此外，miR-143可能還與心肌肥厚的調(diào)控有關(guān)[15]。

1.4 長(zhǎng)鏈非編碼RNA

大規(guī)模的腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)LncRNA在肝癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌等多種腫瘤中均大量異常表達(dá)，但是其參與癌癥的發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制至今仍未闡明，還需大量的研究證實(shí)[16]。另有研究表明，LncRNA-MIAT第5外顯子的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)位點(diǎn)變異與心肌梗死的易感性關(guān)系密切，但是具體機(jī)制尚不明確[17]。雖然目前僅有少數(shù)LncRNA的功能和作用機(jī)制被闡明，但是隨著越來(lái)越多的LncRNA基因組學(xué)數(shù)據(jù)的完善，相信在不久的將來(lái)，更加強(qiáng)大準(zhǔn)確的分子生物學(xué)方法將被開(kāi)發(fā)，可以幫助我們更清晰的認(rèn)識(shí)LncRNA的功能。而具有細(xì)胞和組織特異性的LncRNA未來(lái)有望成為一類全新的腫瘤和心血管疾病的診斷特異標(biāo)志物和新藥作用靶點(diǎn)。

1.5 GDF-15

GDF-15是TGF-β超家族中的一員。目前有多項(xiàng)研究表明，GDF-15在腫瘤早期可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在腫瘤晚期，GDF-15則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，GDF-15可以用于判斷腫瘤患者的預(yù)后[18]。在心血管疾病研究方面，GDF-15可能通過(guò)激活Smad2/3抑制細(xì)胞凋亡，減少心肌肥厚的發(fā)生，而激活Smad6及Smad7則該作用會(huì)消失[19]。GDF-15在腫瘤和心血管疾病中都表現(xiàn)出雙向的調(diào)節(jié)作用，所以想要將其應(yīng)用于臨床診斷及治療仍有很長(zhǎng)的路要走。

1.6 Gab家族蛋白

Gab家族蛋白包括很多結(jié)構(gòu)相似，但功能不同的同源序列蛋白，發(fā)揮不同的作用?，F(xiàn)有的研究表明，Gab1蛋白與心血管疾病有關(guān)，Gab2蛋白主要與炎癥反應(yīng)有關(guān)，但是兩者均參與腫瘤的發(fā)生。Gab蛋白主要通過(guò)下游的SHP2/RAS/ERK和PI3K/AKT等信號(hào)通路影響信號(hào)傳遞，有研究結(jié)果顯示在正常的黑色素細(xì)胞中Gab1/PI3K/AKT信號(hào)較弱或不被激活，而在黑色素瘤細(xì)胞系中Gab1/PI3K/AKT信號(hào)異?；頪20]。因此，針對(duì)Gab的研究將為臨床上腫瘤合并心血管疾病的預(yù)防和治療提供新思路和方法[21]。

2 腫瘤合并心血管疾病的臨床治療

2.1 腫瘤治療導(dǎo)致的心血管毒性

抗腫瘤藥物的心血管毒性已經(jīng)引起了大家足夠的重視，這些毒性反應(yīng)主要包括心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、高血壓、嚴(yán)重心律失常、肺動(dòng)脈高壓等[22]。腫瘤患者治療過(guò)程中對(duì)心臟的影響已成為評(píng)估患者治療及預(yù)后的一個(gè)重要方面，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)也就腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的管理進(jìn)行了推薦[23]。

2.2 腫瘤合并心血管病人外科手術(shù)治療

目前現(xiàn)有的針對(duì)同時(shí)患有兩種疾病的研究報(bào)道多集中在外科病人身上，盡管外科手術(shù)是解決一些早期腫瘤的最有效的方法，但病人一旦合并了心血管疾病，則會(huì)大大增加手術(shù)的難度。有研究選取46例胸部腫瘤合并重度缺血性心臟病患者，隨機(jī)分為兩組，治療組采用外科手術(shù)治療，對(duì)照組采用非手術(shù)常規(guī)治療，經(jīng)過(guò)3年的隨訪觀察，結(jié)果表明如果患者身體條件允許，積極進(jìn)行外科手術(shù)治療可以提高患者的生存率[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于胸部早、中期腫瘤合并重度缺血性心臟病的病例，在腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并經(jīng)術(shù)前評(píng)價(jià)有較高的手術(shù)切除率，且心血管條件可以滿足手術(shù)要求時(shí)，進(jìn)行兩種疾病同期或者分期手術(shù)技術(shù)上是可行的，而且可以顯著提高患者的生存年限[25]。但是針對(duì)腫瘤合并心血管疾病的病人外科手術(shù)難度大，手術(shù)中及術(shù)后的各個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)特別注意，如腫瘤合并心血管疾病病人圍手術(shù)期的準(zhǔn)備及麻醉時(shí)應(yīng)注意以下方面[26]：術(shù)前充分評(píng)估患者的各項(xiàng)生命體征，注意心率控制，最佳心率為70～80次/分；如患者心肌缺血癥狀較重，需使用硝酸甘油、消心痛等藥物緩解心肌缺血癥狀；對(duì)于高血壓患者，需使用降壓藥物將血壓控制在合理范圍內(nèi)；選擇合適的麻醉方式及術(shù)中對(duì)血壓、心率的監(jiān)護(hù)也很重要，盡量選擇鎮(zhèn)痛效果好又對(duì)心血管疾病影響小的麻醉。

2.3 腫瘤病人術(shù)后心血管并發(fā)癥

腫瘤病人術(shù)后心血管疾病并發(fā)癥的處理也尤為重要，研究發(fā)現(xiàn)口頜面部腫瘤術(shù)后、胸部腫瘤開(kāi)胸術(shù)后心律失常發(fā)生率高，可能與疼痛、缺氧和失血造成低血容量有關(guān)，尤以房顫和房撲多見(jiàn)，治療以西地蘭為主，左心衰和肺水腫發(fā)生率也較高，需注意液體量攝入及密切觀察病人臨床癥狀和各項(xiàng)生命體征變化，必要時(shí)給予強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管類藥物改善[27]。同時(shí)胃腸道腫瘤術(shù)后心血管疾病并發(fā)率高，可能與腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，術(shù)后高凝狀態(tài)進(jìn)一步增強(qiáng)有關(guān)。

3 腫瘤與心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素及干預(yù)與預(yù)防

3.1 腫瘤和心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素

腫瘤與心血管疾病有著許多共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、吸煙等。目前有報(bào)道稱，性格和生活方式對(duì)兩種疾病的同時(shí)發(fā)病起著重要作用，如絕望情緒可以增加兩種疾病的死亡率；吸雪茄煙不依賴于其他危險(xiǎn)因素，這一行為可增加患冠心病及上呼吸道和消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[28]；長(zhǎng)期暴露于硅塵環(huán)境也會(huì)增加罹患心臟病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究表明，老年糖尿病患者心血管事件及腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于同年齡段的無(wú)糖代謝異常人群[29]；血清膽固醇水平與心血管疾病、惡性腫瘤均有密切關(guān)系，膽固醇過(guò)低死于惡性腫瘤的危險(xiǎn)性升高，過(guò)高死于心血管疾病的危險(xiǎn)性升高。膽固醇水平介于4.5～5.5 mmol/L時(shí)可以認(rèn)為這是一個(gè)比較有益的水平[30]。此外，許多離子也與兩種疾病關(guān)系密切，如血鈣調(diào)節(jié)與許多疾病發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。高血壓及冠心病患者血鈣水平低于健康人群，動(dòng)脈粥樣硬化患者鈣積分大于健康人。不同癌癥血鈣水平呈現(xiàn)不同表現(xiàn)：肺癌、食管癌、胃癌血鈣水平高于健康人；而結(jié)、直腸癌和乳腺癌低于健康人。因而補(bǔ)充鈣劑可能對(duì)防病治病有一定作用[31]。

3.2 腫瘤和心血管疾病的干預(yù)和預(yù)防

許多食物及生活方式可以同時(shí)對(duì)兩種疾病起到很好的干預(yù)和預(yù)防作用：大蒜及其有效成分(如烯丙基硫化物)可以抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成、預(yù)防冠脈狹窄和降低血壓，同時(shí)還可以阻斷結(jié)腸、肺、乳腺和肝臟腫瘤的生長(zhǎng)；富含番茄紅素的番茄及番茄制品的飲食攝入量、血清和組織中番茄紅素的水平與許多腫瘤和心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[32]，雞蛋、葡萄酒、高纖維食物、熊果酸及飲茶均有助于同時(shí)預(yù)防心臟病及腫瘤。

4 總結(jié)和展望

腫瘤和心血管疾病既是臨床熱門又是治療難點(diǎn)，不管是臨床、危險(xiǎn)因素干預(yù)和預(yù)防，兩大疾病都產(chǎn)生了許多的交織和融合，如何制定出更加精確合理的診治方案是下一步研究的重點(diǎn)。在基礎(chǔ)研究上，要繼續(xù)尋找更多的有效干預(yù)措施，從分子生物學(xué)、基因?qū)W角度解釋化療藥物引起心血管毒性的機(jī)制，還要繼續(xù)深入研究腫瘤和心血管疾病共同的發(fā)病機(jī)制，從而為治療提供新的靶點(diǎn)，人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在兩種疾病的治療上的應(yīng)用也是以后研究的方向。我們需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步規(guī)范和完善腫瘤合并心血管疾病病人的防治策略。