分化型甲狀腺癌碘131治療后的外周血細胞改變

孔繁巍 綜述 趙長久 審校

甲狀腺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其中分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)患病人群最為常見。甲狀腺癌發(fā)病率雖高，但預(yù)后較好，10年生存率可達90%以上[1]。中國每年新發(fā)甲狀腺癌患者近50 000名，并呈持續(xù)上升趨勢[2-4]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺彩超的普及，甲狀腺癌得到了越來越多的關(guān)注。目前治療分化型甲狀腺癌的主要方式為手術(shù)切除，而非手術(shù)治療方式主要集中在藥物治療、放射治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療等方面。其中，放射性碘131由于在治療方面禁忌少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，方便高效而被廣泛應(yīng)用[5]。然而，不論是體內(nèi)還是體外，暴露接觸放射性碘元素會導(dǎo)致淋巴細胞、紅細胞、血小板和細胞因子等數(shù)量下降，同時，其還會殺傷外周血細胞，損傷DNA，誘發(fā)細胞凋亡，降低免疫防御的能力，嚴(yán)重情況下甚至能導(dǎo)致遺傳物質(zhì)修復(fù)異常、骨髓抑制和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因而多數(shù)DTC患者對放射性碘元素治療缺乏安全感，并且抱有恐懼、不安的情緒。因此，為了探究放射性碘131治療是否真的具有危害性，本文淺析近年來文獻中放射性碘131治療DTC后，外周血細胞、細胞因子、DNA的變化情況及核素治療現(xiàn)狀。

1 放射性碘131治療原理及現(xiàn)狀

放射性碘元素會被大量選擇性攝取至甲狀腺癌細胞，并釋放β射線殺傷周圍組織，抑制甲狀腺正常功能。碘131成本低，半衰期僅為8天，使其被廣泛用于甲狀腺癌切除術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)中病灶無法徹底清除的DTC患者。而且，放射性碘131治療具有方便高效，患者依從性高等特點。但目前仍有一些因素制約其發(fā)展：(1)放射性核素治療選址不佳，尤其是基層及部分二級醫(yī)院，沒有統(tǒng)一規(guī)范的衰變池，導(dǎo)致衰變未完全的放射性元素排放至大氣；(2)接受放射性碘131治療后，患者未在緩沖區(qū)域停留足夠的安全時間即走入人群，碘元素衰變未完全，造成人群的污染，若周圍有孕婦和兒童，后果更嚴(yán)重[6]；(3)國內(nèi)對于甲狀腺癌轉(zhuǎn)移病灶的放射性碘元素劑量使用不規(guī)范。事實上，一次的碘131治療并不足夠，多數(shù)患者可能會長期多次接受大劑量放射治療，伴隨較為常見的不良反應(yīng)主要包括放射性甲狀腺炎、唾液腺炎、肺炎、膀胱炎、齲齒、口腔干燥癥、喉頭水腫、惡心嘔吐、胃腸道等臨床不適癥狀，少數(shù)患者甚至?xí)霈F(xiàn)骨髓抑制、白血病、不孕不育等并發(fā)癥[7]。此外，甘氨雙唑鈉是一種輻射增敏劑，常與放射性碘元素共同使用，但聯(lián)用后是否能增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率仍需探究。

2 放射性碘131治療對外周血細胞、細胞因子及DNA的影響

2.1 外周血淋巴細胞變化

淋巴細胞(Lymphocytes)由淋巴器官生成，在體內(nèi)行使重要的免疫功能。T淋巴細胞和B淋巴細胞均需要抗原刺激，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，所以又稱為抗原特異性淋巴。自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK-cell)也屬于淋巴細胞。DTC患者外周血中淋巴細胞計數(shù)高于健康成年人[8]，這可能與甲狀腺切除術(shù)術(shù)后應(yīng)激相關(guān)。放射性碘131治療能夠?qū)е峦庵苎猅淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞含量下降，CD4+/CD8+比值降低，因而無法產(chǎn)生有效的免疫防御，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，從而引起各種臨床并發(fā)癥。羅全勇等[9]發(fā)現(xiàn)DTC患者接受放射性碘131治療1周后，B淋巴細胞含量明顯下降，1個月后CD4+T淋巴細胞含量下降，CD8+T淋巴細胞含量反而上升，CD4+/CD8+比值降低。隨著隨訪時間的逐漸延長，T淋巴細胞、B淋巴細胞含量逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平。范賢東等[10]報道碘131治療后DTC患者淋巴細胞計數(shù)在第7天下降至最低，隨后逐漸升高至術(shù)前水平。Zhang等[11]報道顯示輔助性T淋巴細胞17(Th)和細胞毒性T淋巴細胞(Tc)之間存在著強烈的正相關(guān)關(guān)系；輔助性T淋巴細胞17和細胞毒性T淋巴細胞17及調(diào)節(jié)性T淋巴細胞17含量均在碘131治療后3個月內(nèi)恢復(fù)至正常水平。張王峰等[12]同樣報道，在出院隨訪3個月內(nèi)的DTC患者，淋巴細胞含量出現(xiàn)下降到升高的變化，但波動范圍并不大，且患者未產(chǎn)生明顯不適癥狀。以上研究顯示，DTC患者在接受碘131治療后1周左右淋巴細胞數(shù)量降低幅度最大，大多數(shù)患者在治療后3個月，即使不使用藥物刺激粒細胞生長，外周血淋巴細胞數(shù)量也可恢復(fù)至正常范圍；此外，全血細胞長期嚴(yán)重下降、免疫抑制和白血病的產(chǎn)生也較少；對于咳嗽、發(fā)熱、口腔干燥等不適癥狀，對癥治療均可緩解。目前，NK細胞是腫瘤學(xué)領(lǐng)域中研究熱點，它不需抗原致敏便可行使免疫殺傷功能，屬于固有免疫系統(tǒng)[13]。DTC患者外周血中NK細胞含量與健康人相比，既有增多也有減少的發(fā)生，沒有統(tǒng)一定論[14]。研究猜測這與手術(shù)中對甲狀腺組織的牽拉或細胞因子的調(diào)節(jié)相關(guān)?；罨腘K細胞會召集巨噬細胞殺傷腫瘤細胞，并且抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤。不同類型的惡性腫瘤，NK細胞的含量變化也不盡相同，如肺癌患者外周血NK細胞數(shù)量上升[15]，乳腺癌和大腸癌患者外周血NK細胞數(shù)量下降[16]，此外，肝癌和白血病患者外周血NK細胞數(shù)量也呈下降趨勢[17]。也許從NK細胞入手，可能會找到治療及監(jiān)測甲狀腺癌的新方法。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，放射性碘131治療后外周血淋巴細胞數(shù)量下降，不是因為細胞壞死，而是發(fā)生了細胞凋亡。Hamivand等[18]發(fā)現(xiàn)碘131放射治療后外周血淋巴細胞內(nèi)抗凋亡基因Bcl-2相對表達下降，而凋亡基因Bax相對表達上升，且碘131劑量的高低與細胞凋亡數(shù)量成正比。Vrndic等[19]同樣認(rèn)為外周血細胞及淋巴細胞計數(shù)的減少并不是輻射直接導(dǎo)致的細胞壞死，而是輻射導(dǎo)致的細胞損傷，經(jīng)過機體損傷修復(fù)機制，誘發(fā)細胞凋亡，尤以CD19+B淋巴細胞減少最為明顯。此外，中等劑量與高劑量碘131對甲狀腺癌細胞殺傷效果并無明顯區(qū)別，但治療效果優(yōu)于低劑量組[20]。然而，進一步準(zhǔn)確的使用劑量有待研究，以便協(xié)助決策治療間歇期的長短。

2.2 其他外周血細胞變化

除淋巴細胞外，外周血中還有紅細胞、血小板、粒細胞和單核細胞等。外周血紅細胞含量的下降會導(dǎo)致血紅蛋白下降，而輕度減少患者會出現(xiàn)胸悶、頭暈等不適癥狀，重度減少患者會出現(xiàn)呼吸困難、休克等表現(xiàn)。血小板的減少易增加患者出血風(fēng)險。粒細胞、單核細胞和淋巴細胞均屬于白細胞，在機體遇到感染因素時，數(shù)量會激增，并分泌多種細胞因子及殺菌物質(zhì)，以起到免疫防御功能。放射性碘131治療的爭議在其對血液系統(tǒng)的不良影響，包括對骨髓的抑制作用以及全血細胞的下降。張王峰等[12]研究了80例口服醫(yī)用無還原劑131I-NaI溶液3.7 GBq治療的DTC術(shù)后患者，通過隨訪3個月內(nèi)血細胞含量的變化，發(fā)現(xiàn)外周血白細胞、血紅蛋白和中性粒細胞含量先下降后升高，隨訪結(jié)束時以上細胞計數(shù)均恢復(fù)至術(shù)前水平。李慧等[21]根據(jù)接受碘元素放射量的不同，將DTC患者分為小劑量組(1.11GBq)和大劑量組(3.70～5.55 GBq)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在接受放射治療后，血中白細胞和中性粒細胞含量先升高后下降；兩組患者紅細胞和血小板含量均在術(shù)后第7天顯著下降，但兩組間差異不明顯。此外，治療期間血細胞數(shù)量均在正常范圍內(nèi)變化。范賢東等[10]研究同樣指出大劑量組(3.60～5.50 GBq)DTC患者術(shù)后2個月，血中白細胞和中性粒細胞含量均出現(xiàn)了先下降后升高的趨勢，而小劑量組(1.11～1.50 GBq)患者血白細胞和中性粒細胞含量先升高后下降，但術(shù)后2個月血細胞含量均恢復(fù)至術(shù)前水平。

以上研究指出，DTC患者在接受放射性碘131治療后，與淋巴細胞含量變化不同的是，多數(shù)DTC患者外周血細胞如白細胞和中性粒細胞會出現(xiàn)先上升后下降的波動趨勢，而紅細胞和血小板含量則是先下降后上升的波動趨勢，治療后1周改變最為明顯(主要為粒細胞)。然而，隨著疾病的治療，紅細胞、血小板、粒細胞和單核細胞含量會恢復(fù)至術(shù)前水平，貧血、出血、骨髓抑制發(fā)生少，且不易產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，該結(jié)果對兒童甲狀腺癌患者解釋同樣適用[22]。事實上，白細胞過度上升的發(fā)生原因不排除機體應(yīng)激、凋亡細胞的吞噬或者是感染的發(fā)生。有動物實驗研究結(jié)果指出不同劑量碘131的照射對大鼠外周血紅細胞含量影響不大，而此現(xiàn)象未在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，這可能與大鼠的造血功能相關(guān)[23]。此外，碘131治療后患者會產(chǎn)生唾液分泌下降、口腔干燥、齲齒和感染等不良反應(yīng)(多在治療24～72 h內(nèi)出現(xiàn))，不排除與這些不良反應(yīng)與外周血細胞的變化(尤其是白細胞、粒細胞及淋巴細胞)相關(guān)。

2.3 細胞因子及DNA損傷變化

細胞因子由多種細胞分泌，在細胞免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。與健康成人相比，DTC患者外周血中多種白細胞介素(IL)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1等細胞因子含量均出現(xiàn)不同程度地升高。Simonovic等[8]研究顯示在接受碘131治療前及治療后1周內(nèi)，細胞因子比率(Th1/Th2)與健康成年人相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而Th2相關(guān)細胞因子(IL-4，IL-5和IL-13)的分泌會減少，并且這種減少與甲狀腺功能減退無關(guān)。

輻射敏感性表現(xiàn)在DTC患者雖接受相同的放射性碘131治療，但療效不同，因為輻射敏感性取決于細胞損傷修復(fù)的程度。Cebulskawasilewska等[24]對碘放射治療后的DTC患者復(fù)查發(fā)現(xiàn)其外周血細胞DNA的損傷增加，但修復(fù)能力卻呈下降趨勢，存在一定的健康風(fēng)險。雖然碘131治療后白血病的發(fā)病率明顯增加，且較其他類型癌癥更為常見。但是放射治療后繼發(fā)腫瘤不僅與輻射劑量相關(guān)，還與輻射時間、范圍、遺傳易感性及生活方式相關(guān)。Hosseinimehr等[25]用劑量100 μCi的碘131與健康成年人外周血淋巴細胞共同培養(yǎng)2 h后發(fā)現(xiàn)，細胞中微核顯著增加。該結(jié)果說明DNA損傷不僅與氧化應(yīng)激有關(guān)，也可能與血液參數(shù)的變化有關(guān)。低劑量碘131主要影響DTC患者外周血細胞數(shù)量的變化，而中、高劑量碘131會誘發(fā)人外周血淋巴細胞微核及染色體畸變的產(chǎn)生。

以上研究說明，DTC患者外周血中多種細胞因子如IL-5、IL-9、IL-13、IL-17、IL-23和TGF-β1含量均較健康成年人增多，利用疾病這個特點，可將細胞因子用于疾病的治療及監(jiān)測。碘131治療后DTC患者外周血細胞中DNA的損傷增加，損傷機制可能與氧化應(yīng)激相關(guān)，且家族中有腫瘤遺傳史的患者，存在低效率性DNA損傷修復(fù)機制。然而，碘元素的劑量與人外周血淋巴細胞微核發(fā)生率、染色體畸變之間的關(guān)系，仍需進一步研究。

3 放射性碘元素治療效果及預(yù)后

DTC發(fā)病率雖高，但診斷治療并不困難，而且恢復(fù)快，預(yù)后好。目前，DTC的診療方案主要以手術(shù)為中心，輔助結(jié)合其他治療方式。核醫(yī)學(xué)作為非手術(shù)治療的一種，在普外科應(yīng)用廣泛，且絕大部分病人治療效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。將放射性碘131治療用于甲狀腺癌術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，主要是由于碘131不僅能夠有效地抑制腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移，而且能夠提高手術(shù)治療有效率，減少患者復(fù)診次數(shù)。在中日友好醫(yī)院和中山大學(xué)腫瘤防治中心等三級甲等醫(yī)院中，甲狀腺癌切除術(shù)后五年生存率與國外數(shù)據(jù)基本持平[26]，該結(jié)果說明真正導(dǎo)致我國整體甲狀腺癌術(shù)后生存率低的原因在于二級醫(yī)院及基層醫(yī)院的非規(guī)范化流程的治療，包括對于手術(shù)禁忌癥、抗甲狀腺藥物及放射性碘元素的應(yīng)用掌握不佳。

4 小結(jié)與展望

國內(nèi)開展放射性碘元素治療已有50年的歷史，其應(yīng)用對患者的健康狀況的改善是毋庸置疑的。多數(shù)患者在接受放射治療后并無嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生，只會出現(xiàn)短暫的外周血白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞和淋巴細胞含量的波動。淋巴細胞含量下降以B淋巴細胞為主，白細胞含量下降以粒細胞下降為主。如果術(shù)后謹(jǐn)遵醫(yī)囑，3個月后大部分患者外周血細胞能夠恢復(fù)至治療前水平，但如果在早期糾正紊亂狀態(tài)，能夠加快疾病的轉(zhuǎn)歸。此外，放射性碘131治療后骨髓抑制、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及誘發(fā)新腫瘤較為少見?？傊?，甲狀腺癌切除術(shù)后應(yīng)用放射性碘131輔助治療具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是一種安全有效的治療方式。