NUDT15基因型指導MP劑量個體化可在不影響治療效果的前提下降低其相關毒副作用

巰基嘌呤類藥物是高效的抗白血病藥物，但也存在劑量限制性毒性。近期Rina Nishii等人研究證實遺傳性NUDT15缺陷是一種新型的巰基嘌呤毒性的遺傳因素，并提供強有力的理論支持以NUDT15-指導的劑量個體化來預防該藥物的副作用。

研究人員利用CRISPR-Case9基因編輯技術，建立Nudt15-/-小鼠模型，來評估該策略用于活體時的有效性。與野生型小鼠相比，交叉MP劑量時，Nudt15-/-小鼠發(fā)生重度白細胞減少、體重迅速下降、早期毒性死亡和骨髓細胞減少更明顯。在MP劑量依賴性模式中，Nudt15-/-小鼠的巰基嘌呤活性代謝產(chǎn)物過度積累(如DNA-TG)，可能是毒性增加的原因。MP劑量減少，可有效減少Nudt15-/-小鼠產(chǎn)生的DNA-TG量，大幅度的減輕Nudt15缺乏介導的毒性。

在95位急性淋巴細胞白血病患兒中，校正MP劑量也可直接改變DNA-TG水平，其效應與NUDT15缺乏的程度成正比。此外，研究人員利用攜帶整合性Nudt15基因型的白血病小鼠發(fā)現(xiàn)，與暴露在標準劑量下的野生型小鼠相比，MP劑量減少時，對于Nudt15-/-小鼠，仍具有治療效果。

綜上所述，本研究證實NUDT15基因型指導MP劑量個體化可在不影響治療效果的前體下，預先減少毒性。(摘自：Blood)