右美托咪定復(fù)合舒芬太尼對(duì)癌癥自控鎮(zhèn)痛有效性及安全性的Meta分析

韋云婷，呂金英，邵軍進(jìn)，吳凱華

（東陽(yáng)市人民醫(yī)院，浙江 東陽(yáng) 322100）

癌癥發(fā)病率逐年升高，無論是晚期癌性疼痛還是各類癌癥根治術(shù)后疼痛均會(huì)影響患者生活質(zhì)量。舒芬太尼因其強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛，但也存在著諸多不良反應(yīng)。近年來，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛的相關(guān)報(bào)道較多，大部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為兩者復(fù)合能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但同時(shí)對(duì)兩藥合用的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生率的研究也存在一些不同結(jié)論。本文通過檢索至2017年9月已發(fā)表的右美托咪定復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛相關(guān)的研究資料，并采用Meta分析方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)分析，以評(píng)估右美托咪定復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 右美托咪定復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于癌癥患者鎮(zhèn)痛相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）干預(yù)措施。對(duì)照組給予舒芬太尼，治療組給予右美托咪定復(fù)合舒芬太尼；（2）結(jié)局指標(biāo)：鎮(zhèn)痛期間的疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）、Ramsay評(píng)分、不良反應(yīng)、心肺相關(guān)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道；（2）單純描述性研究，無對(duì)照的臨床試驗(yàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)；（4）采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Cochrane library及PubMed自建庫(kù)以來至2017年9月公開發(fā)表的與右美托咪定復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于癌癥患者鎮(zhèn)痛相關(guān)的RCT，并輔以手工檢索相關(guān)資料及論文參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：右美/右旋美（托咪定）；舒芬太尼；癌癥/腫瘤；英文檢索詞：dexmedetomidine;sufentanil;cancer/tumor。檢索策略制訂：為保證資料查全，在中文數(shù)據(jù)庫(kù)中本研究采用在全文（全部字段）中檢出含有上述檢索詞的所有文獻(xiàn)資料，然后再進(jìn)行篩選。追蹤檢索相關(guān)綜述、納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，盡可能降低漏檢率。

1.3資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照事先設(shè)計(jì)的表格提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料，采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)逐個(gè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量，當(dāng)意見不一致時(shí)通過討論協(xié)商或向相關(guān)專家咨詢解決。評(píng)價(jià)條目包括：（1）正確的隨機(jī)方法；（2）采用了分配隱藏；（3）采用盲法；（4）對(duì)退出或失訪進(jìn)行說明。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 14統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、數(shù)值變量采用均數(shù)差值（MD）為效應(yīng)量進(jìn)行分析，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和 I2檢驗(yàn)。若P＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用漏斗圖及Begg′s Test檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚，如P<0.05，代表所納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)2281篇，其中中文文獻(xiàn)2052篇、英文文獻(xiàn)229篇，按照標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻(xiàn)2264篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)經(jīng)進(jìn)一步閱讀全文后最終納入17篇研究資料，均為中文文獻(xiàn)。所有納入文獻(xiàn)的一般特征詳見表1。其中16篇文獻(xiàn)提及“隨機(jī)分組”，有7篇說明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，1篇文獻(xiàn)未提及分組方法；3篇提及使用盲法，剩余文獻(xiàn)則未提及；所有文獻(xiàn)均未提及失訪、退出的病例，研究數(shù)據(jù)顯示納入文獻(xiàn)均未見樣本缺失，故認(rèn)為不存在失訪或退出現(xiàn)象；研究地點(diǎn)均在中國(guó)。17篇文獻(xiàn)中Jadad評(píng)分1分1篇，2分8篇，3分6篇，5分2篇（表2）。14篇文獻(xiàn)采用了VAS評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，6篇采用了Ramsay評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，15篇采用了不良反應(yīng)作為結(jié)局指標(biāo)，8篇采用了心肺指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)，詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.1疼痛視覺模擬評(píng)分 納入13個(gè)研究資料[3-8，10-14，16-17]，共 967 例。 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01， I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組VAS評(píng)分明顯低于舒芬太尼對(duì)照組 [WMD=-1.05，95%CI （-1.33，-0.77），P=0.000]。按時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組給藥后1小時(shí)（z=1.78，P=0.075）、48小時(shí)（z=1.63，P=0.103）VAS評(píng)分與舒芬太尼對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；給藥后2小時(shí)（z=2.23， P=0.026）、4 小時(shí)（z=2.06， P=0.039）、6小時(shí)（z=4.98， P=0.000）、8 小時(shí)（z=2.35， P=0.019）、12 小時(shí) （z=4.01， P=0.000）、24 小時(shí) （z=3.54， P=0.000）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組VAS評(píng)分低于舒芬太尼對(duì)照組（P＜0.05），提示在給藥后2～24小時(shí)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼（圖 1）。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 兩組VAS評(píng)分比較的森林圖

2.2Ramsay 評(píng)分 納入 7 個(gè)研究資料[3-6，9，11，14]，共 320例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01， I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組Ramsay評(píng)分明顯高于舒芬太尼對(duì)照組 [WMD=0.59， 95%CI（0.35，0.82），P=0.000]。 按時(shí)間進(jìn)行亞組分析， 結(jié)果顯示 1、2、4、8、12 小時(shí)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組Ramsay評(píng)分與舒芬太尼對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；給藥后24小時(shí)（z=3.52，P=0.000）、48 小時(shí)（z=2.01， P=0.045）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組Ramsay評(píng)分明顯高于舒芬太尼對(duì)照組（P＜0.05），提示在給藥后 24、48 小時(shí)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于舒芬太尼（圖 2）。

圖2 兩組各時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較的森林圖

2.3平均動(dòng)脈壓 納入 5 個(gè)研究資料[4，6，8，10，16]，共457例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組平均動(dòng)脈壓明顯低于舒芬太尼對(duì)照組[WMD=-7.70， 95%CI（-10.05，-5.35） ，P=0.000]。按時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后4小時(shí) （z=1.09，P=0.274）、8 小時(shí)（z=0.78，P=0.437）、12 小時(shí)（z=1.16，P=0.248）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組平均動(dòng)脈壓與舒芬太尼對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；給藥后24 小時(shí) （z=2.07，P=0.038）、48 小時(shí) （z=2.72，P=0.006）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組平均動(dòng)脈壓低于舒芬太尼對(duì)照組（P＜0.05）（圖 3）。

圖3 兩組MAP比較的森林圖

2.4心率 納入 6 個(gè)研究資料[3，8，10，14，16，17]， 共 527例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p＜0.01，I2＞50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組心率明顯低于舒芬太尼對(duì)照組 [WMD=-15.89，95%CI（-19.05，-12.73），P=0.000]。 按時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后6小時(shí) （z=13.21，P=0.000）、12小時(shí)（z=2.60，P=0.009）、24 小時(shí)（z=4.46，P=0.000）、48 小時(shí)（z=16.33，P=0.000）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組心率明顯低于舒芬太尼對(duì)照組（圖4）。

圖4 兩組HR比較的森林圖

2.5呼吸頻率 納入 5 個(gè)研究資料[8，10，13，16，17]，共 529例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料未見統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組呼吸頻率明顯低于舒芬太尼對(duì)照組[WMD=-0.90，95%CI （-1.44，-0.37），P=0.001]。 按時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后 24小時(shí)（z=3.25，P=0.001）右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組呼吸頻率明顯低于舒芬太尼對(duì)照組（圖5）。

2.6不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 納入13個(gè)研究資料[1-5，7-8，10-12，14-16]，共 1149 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究資料未見統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼組惡心嘔吐 [RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P=0.000]、 寒 戰(zhàn) [RR=0.08， 95%CI（0.02，0.43），P=0.003] 發(fā)生率明顯低于舒芬太尼對(duì)照組； 心動(dòng)過緩 [RR=2.67，95%CI （1.11，6.42），P=0.029]發(fā)生率明顯高于舒芬太尼對(duì)照組；嗜睡[RR=0.57，95%CI（0.18，1.76），P=0.325]的發(fā)生率未見明顯影響（圖 6）。

圖5 兩組呼吸頻率比較的森林圖

圖6 兩組不良反應(yīng)比較的森林圖

2.7發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)結(jié)局指標(biāo)為VAS評(píng)分和不良反應(yīng)（惡心嘔吐）的研究資料制作漏斗圖并進(jìn)行Begg′s Test檢驗(yàn)。漏斗圖圖形顯示基本對(duì)稱，且P值分別為0.200、0.304，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖 7-8）。

圖7 VAS評(píng)分漏斗圖

圖8 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

本研究VAS評(píng)分結(jié)果提示在給藥后2～24小時(shí)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼，而在給藥后48小時(shí)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ramsay評(píng)分結(jié)果提示在給藥后12小時(shí)內(nèi)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果與舒芬太尼比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而給藥后24、48小時(shí)右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果則優(yōu)于舒芬太尼。心肺相關(guān)指標(biāo)結(jié)果提示相較于舒芬太尼，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼給藥后平均動(dòng)脈壓、心率和呼吸頻率明顯下降。不良反應(yīng)結(jié)果提示相較于舒芬太尼，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼雖然能夠降低惡心嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生率，但是其心動(dòng)過緩發(fā)生率明顯升高，而嗜睡的發(fā)生率未見明顯改變。

綜上所述，右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單用舒芬太尼，且能減少舒芬太尼引起的惡心嘔吐，但是隨著右美托咪定劑量的增加也可能會(huì)出現(xiàn)如心動(dòng)過緩、低血壓等不良反應(yīng)，提示需在患者自控鎮(zhèn)痛的過程中關(guān)注是否有心血管不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖并進(jìn)行Begg′s Test檢驗(yàn)，結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。但是本研究納入的研究資料間存在較明顯的異質(zhì)性，質(zhì)量較低、數(shù)量有限，同時(shí)只有中文資料，可能存在語(yǔ)言偏倚。因此，為更好地證明右美托咪定復(fù)合舒芬太尼的有效性和安全性，尚需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。

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