以培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才為導(dǎo)向的藥物化學(xué)課程教學(xué)創(chuàng)新與實踐

張永強+李浩+李劍

[摘要] 實現(xiàn)我國制藥行業(yè)跨越式發(fā)展，迫切需要培養(yǎng)大量新藥創(chuàng)制人才。藥物化學(xué)是新藥研發(fā)的源頭學(xué)科，藥物化學(xué)課程教學(xué)是培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才的基本形式。本文針對目前高校藥物化學(xué)教學(xué)中存在的弊端，通過拓展課外專題性教學(xué)、創(chuàng)新雙軌教學(xué)模式和建立二維教學(xué)評價體系，系統(tǒng)闡述了新形勢下，激發(fā)學(xué)科興趣，傳授新藥設(shè)計技巧，培養(yǎng)新藥創(chuàng)制思維的新策略。并對教學(xué)實踐效果與需要注意的問題進行了初步分析。

[關(guān)鍵詞] 新藥創(chuàng)制人才；藥物化學(xué)；專題性教學(xué)；雙軌教學(xué)模式；二維評價體系；教學(xué)實踐

[中圖分類號] R914 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（a）-0117-04

[Abstract] The fast-growing pharmaceutical industry of China calls for the cultivation of many qualified drug discovery talents urgently. The research of medicinal chemistry is the major driving force of drug discovery. Therefore， the corresponding course teaching represents main approach for the cultivation of drug discovery talents. Herein， three strategies against the problems in present college medicinal chemistry course teaching were demonstrated， including topic-based teaching extension， comprehensive teaching methods innovation and two-dimensional teaching evaluation. These strategies were initially proved efficient in motivating the students to learn more practical drug design skills and in developing the innovative thinking ability for drug discovery. Furthermore， the initial teaching practice outcome was evaluated and some constructive suggestions were thus presented accordingly.

[Key words] Drug discovery talents； Medicinal chemistry； Topic-based teaching extension； Comprehensive teaching methods innovation； Two-dimensional teaching evaluation； Teaching practice

隨著制藥行業(yè)由仿制藥為主向創(chuàng)新藥物為主、由生產(chǎn)主導(dǎo)型向研發(fā)主導(dǎo)型轉(zhuǎn)變以及國家重大新藥創(chuàng)制計劃的穩(wěn)步推進，我國正逐步向制藥強國邁進。在該背景下，培養(yǎng)大量具有新藥創(chuàng)制思維，掌握新藥研發(fā)技巧，對新藥研發(fā)事業(yè)充滿熱情的專業(yè)人才迫在眉睫[1-7]。高等院校藥學(xué)院，尤其是研究型大學(xué)藥學(xué)院，是培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才的主力軍，課程教學(xué)是實現(xiàn)培養(yǎng)目標(biāo)的基本形式。因此，在當(dāng)前形勢下，客觀上需要高校藥學(xué)和其他相關(guān)學(xué)科在課程教學(xué)上通力合作，相互協(xié)調(diào)，確立以培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才為導(dǎo)向的教學(xué)目標(biāo)。

藥物化學(xué)，屬于新藥創(chuàng)制的源頭學(xué)科，藥物化學(xué)研究則是新藥研發(fā)過程中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，因此，藥物化學(xué)課程教學(xué)在培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才方面扮演著重要角色[8-11]。筆者承擔(dān)了所在高校制藥工程專業(yè)本科藥物化學(xué)教學(xué)工作，在教學(xué)實踐過程中，同樣切身體會到藥物化學(xué)教學(xué)對于激發(fā)學(xué)科興趣，培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才的重要性。然而，客觀上講，目前高校藥物化學(xué)教學(xué)存在諸多問題，在培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才方面，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。因此，筆者在授課過程中，在教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)模式和教學(xué)評價上，進行了諸多有益的思考和探索，并初步付諸實踐。本文將該過程中所涉及的教學(xué)創(chuàng)新和實踐做簡單介紹和探討。

1 以傳授藥物設(shè)計技巧為核心的教學(xué)內(nèi)容拓展

藥物化學(xué)教科書是教學(xué)內(nèi)容的主要來源。目前國內(nèi)各高校使用的教科書主要聚焦于各類疾病治療藥物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成、作用機制等，對于新藥設(shè)計理論與技巧只是零星地關(guān)注，缺乏系統(tǒng)的把握。這樣的教學(xué)內(nèi)容組成有助于培養(yǎng)出合格的藥劑師，但是卻不利于新藥創(chuàng)制人才的培養(yǎng)。然而，藥物化學(xué)教科書凝聚著一代又一代藥物化學(xué)家的智慧，是傳授基本理論知識、構(gòu)建知識體系和進行課程教學(xué)的主要支撐。因此，堅持以教科書內(nèi)容為中心的理念不能有絲毫動搖。鑒于此，本文提出以教科書內(nèi)容為主，以培養(yǎng)新藥創(chuàng)制思維、激發(fā)學(xué)科興趣為導(dǎo)向，以傳授藥物設(shè)計技巧為核心對教學(xué)內(nèi)容進行針對性課外拓展，以彌補當(dāng)前藥物化學(xué)教學(xué)內(nèi)容的不足。具體內(nèi)容：通過對課本知識進行總結(jié)和挖掘，結(jié)合必要的課外知識補充，靈活設(shè)置藥物設(shè)計理論專題，進行針對性的教學(xué)拓展。初步設(shè)置了7項教學(xué)拓展專題：①生物電子等排體與藥物設(shè)計；②計算機輔助藥物設(shè)計與新藥發(fā)現(xiàn)；③前藥設(shè)計與靶向治療；④藥物化學(xué)中的“優(yōu)勢骨架”；⑤氟元素在藥物化學(xué)中的應(yīng)用；⑥老藥新用與新藥研發(fā)；⑦綠色合成工藝。從長遠來看，拓展專題還將根據(jù)學(xué)生的反饋，進行進一步優(yōu)化篩選。同時，還計劃將一些重點藥物的發(fā)展歷程，包括先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、合成工藝改進等納入專題內(nèi)容之中，在課程中通過靈活引入進行學(xué)習(xí)和講授，逐步形成專題性教學(xué)補充體系。通過這些專題性教學(xué)內(nèi)容的補充，激發(fā)學(xué)生的學(xué)科興趣，傳授藥物設(shè)計技巧，培養(yǎng)其新藥創(chuàng)制思維。endprint

2 以LBL為主，PBL為輔的雙軌教學(xué)模式創(chuàng)新

傳統(tǒng)的課程教學(xué)普遍采用以知識為基礎(chǔ)，以教師為中心，以課堂講授為主要形式的講授式教學(xué)法（lecture-based learning，LBL）教學(xué)模式，當(dāng)然這和藥物化學(xué)多學(xué)科交叉和知識點繁雜的屬性密切相關(guān)。然而，如此一來，往往會造成“滿堂灌”式教學(xué)，降低學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，導(dǎo)致教師難教、學(xué)生難學(xué)的尷尬局面，甚至?xí)?yán)重影響學(xué)生對學(xué)科的學(xué)習(xí)和研究熱情。

除傳統(tǒng)的LBL教學(xué)法之外，基于問題的學(xué)習(xí)（problem-based learning，PBL）作為一種以問題為基礎(chǔ)的教學(xué)方法，最早在醫(yī)學(xué)教育中廣泛使用，目前已逐步擴展至藥學(xué)各學(xué)科的教學(xué)之中[12-18]。該教學(xué)法旨在以問題為核心，通過問題將授課內(nèi)容相互聯(lián)系起來，通過學(xué)生分組討論和教師引導(dǎo)，使學(xué)生積極參與問題的學(xué)習(xí)過程。其中，學(xué)生小組討論和教師引導(dǎo)是主要的教學(xué)形式。實踐證明，PBL教學(xué)模式可以有效提高學(xué)生的自主學(xué)習(xí)能力、分析問題和解決問題的能力，但是也存在耗時長、缺乏對知識系統(tǒng)性和邏輯性把握的問題。

由于藥物化學(xué)具有涉及學(xué)科多，知識點繁雜，且多為記憶性內(nèi)容等特點，主體教學(xué)內(nèi)容并不適合用PBL教學(xué)法。因此，對于課程主體內(nèi)容，主張采取LBL教學(xué)法，系統(tǒng)性和邏輯性地完成藥物化學(xué)相關(guān)知識的傳授。以LBL教學(xué)模式為主，不是簡單的照本宣科，按書本講授，而是主張重視藥物結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)教學(xué)中的核心地位，通過藥物結(jié)構(gòu)將理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、合成工藝和作用機制等串聯(lián)起來，以便學(xué)生更好地掌握相關(guān)理論知識[19-21]。在此基礎(chǔ)上，還提出以藥物結(jié)構(gòu)演化為主線的LBL教學(xué)法，通過直觀展示藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化以及相應(yīng)的藥效、藥代的不同，以期增強學(xué)生對藥物結(jié)構(gòu)的敏感性，并有助于其學(xué)習(xí)新藥設(shè)計技巧和培養(yǎng)新藥創(chuàng)制思維。

對于專題性教學(xué)內(nèi)容拓展，主張采用PBL教學(xué)法，根據(jù)關(guān)鍵知識點，提出富有啟迪性和拓展性的科學(xué)問題，讓學(xué)生在課下查閱資料和小組討論，課上抽出適當(dāng)時間進行分組匯報和教師總結(jié)。這樣的雙軌教學(xué)模式，既可以保證將知識系統(tǒng)地、有邏輯地、準(zhǔn)確地傳遞給學(xué)生，又可以調(diào)動課堂氣氛，使學(xué)生積極主動地學(xué)習(xí)，以獲得更多、更有趣的藥物化學(xué)知識和藥物設(shè)計技巧，激發(fā)其從事新藥研發(fā)事業(yè)的熱情。

例如，在講授非經(jīng)典抗精神病藥氯氮平時（圖1），可以采用LBL教學(xué)法，以其結(jié)構(gòu)為核心，分析合成路線和理化性質(zhì)。以結(jié)構(gòu)演化為主線，闡述其構(gòu)效關(guān)系，進而傳授給學(xué)生新藥設(shè)計技巧，完成主體內(nèi)容的教學(xué)。同時我們注意到氯氮平和鎮(zhèn)靜助眠藥地西泮中都含有苯并二氮卓這一結(jié)構(gòu)。因此，針對共性結(jié)構(gòu)，利用PBL教學(xué)法拓展學(xué)習(xí)藥物化學(xué)中“優(yōu)勢骨架”概念。具體操作如下：①在講授到非經(jīng)典抗精神病藥物奧氮平時，提出問題，即鎮(zhèn)靜助眠藥地西泮和抗精神病藥奧氮平都含有苯并二氮卓結(jié)構(gòu)，是巧合？還是另有原因？苯并二氮卓是否是藥物中普遍存在的結(jié)構(gòu)？②學(xué)生經(jīng)過查閱文獻，小組討論，得出結(jié)論，以小組為單位作課堂匯報。苯并二氮卓是一類藥物分子中普遍存在的共性結(jié)構(gòu)，同時也是良好的擬肽的母體，比如胃腸素受體拮抗劑MK-239也含有同樣骨架。某些苯并二氮卓對細胞膜有特殊的主動轉(zhuǎn)運機制，因此具有較好的透膜能力。③教師及時進行引導(dǎo)。藥物化學(xué)中是否還存在其他共性結(jié)構(gòu)？進而引出藥物化學(xué)中“優(yōu)勢骨架”的概念。這樣的PBL教學(xué)設(shè)計，不僅讓學(xué)生熟悉了藥物化學(xué)中“優(yōu)勢骨架”的概念和以此為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計技巧，而且還進一步激發(fā)了他們學(xué)習(xí)藥物化學(xué)和投身新藥研發(fā)事業(yè)的熱情。

3 以命題考試為主，以綜述性論文撰寫為輔的二維教學(xué)評價體系

目前藥物化學(xué)教學(xué)中，教學(xué)評價上，普遍采取“一考定乾坤”的方式，同時考試命題傾向于可以量化的、記憶性的知識點。這樣的教學(xué)評價方式，對學(xué)生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)基礎(chǔ)知識起到一定的督促作用。然而，對于新藥創(chuàng)制思維的培養(yǎng)和新藥設(shè)計技巧的掌握卻十分不利?？陀^上還會助長學(xué)生的投機心理，造成了“課上玩手機，考前搞突擊，考后不知東西”的尷尬局面。

掌握好扎實的基礎(chǔ)知識是進一步學(xué)習(xí)和研究的前提。因此，考試命題，應(yīng)當(dāng)主要關(guān)注藥物化學(xué)基礎(chǔ)知識，同時又要充分體現(xiàn)藥物研發(fā)的前沿。命題形式，除了對記憶性知識的考查外，要更加注重思考性和技巧性題目，引導(dǎo)學(xué)生深入學(xué)習(xí)藥物設(shè)計、藥物合成等相關(guān)理論與技巧，使學(xué)生擺脫考前搞突擊的壞習(xí)慣。此外，針對專題性課外拓展內(nèi)容，可引導(dǎo)學(xué)生對某一感興趣的領(lǐng)域如藥物設(shè)計理論、藥物合成技術(shù)等，多做思考，撰寫綜述性小論文，鼓勵新觀點的提出和思想火花的碰撞。并將相關(guān)分?jǐn)?shù)計入考試評價中，建立更為合理的二維評價體系，從而有效考查學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，引導(dǎo)學(xué)生新藥創(chuàng)制思維的培養(yǎng)，為成為新藥研發(fā)人才奠定基礎(chǔ)。

4 課程教學(xué)創(chuàng)新初步實踐結(jié)果和存在的問題

筆者將以上課程設(shè)計創(chuàng)新初步用于教學(xué)實踐中，客觀上起到了激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣和培養(yǎng)新藥創(chuàng)制思維的作用，為進一步培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)筆者授課班級對這一教學(xué)新嘗試的反饋，整個教學(xué)班共63人，對教學(xué)內(nèi)容拓展?jié)M意的學(xué)生有60人，基本滿意為3人，不滿意人數(shù)為0；對LBL+PBL的教學(xué)模式創(chuàng)新滿意的學(xué)生有48人，基本滿意為5人，不滿意為10人；對二維教學(xué)評價體系滿意的學(xué)生有45人，基本滿意為6人，不滿意為12人。教學(xué)實踐整體上獲得了較好的教學(xué)效果，尤其是增加藥物設(shè)計理論與技巧的專題性教學(xué)后，更是引起了學(xué)生們的興趣。但是學(xué)生對授課方式和評價體系滿意的程度有所保留，這也是以后教學(xué)中需要繼續(xù)改進的方向。然而，作為有益的藥物化學(xué)教學(xué)創(chuàng)新實踐，仍然具有一定的借鑒意義。

此外，不可否認(rèn)的是，這些課程教學(xué)設(shè)計對任課教師提出了更高的要求。需要相關(guān)教師不斷緊跟藥物化學(xué)的發(fā)展前沿并致力于相關(guān)研究，掌握大量新藥研發(fā)理論，具有一定的新藥研發(fā)經(jīng)驗。最后，如何從授課時間上妥善安排好書本知識的講授和課外知識的拓展，也是需要關(guān)注的問題。

綜上所述，針對目前高校藥物化學(xué)教學(xué)中存在的問題，以培養(yǎng)新藥創(chuàng)制人才為導(dǎo)向，筆者在藥物化學(xué)教學(xué)過程中進行了有益的思考和探索，并從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)模式和教學(xué)評價上提出了新的對策和思路。堅持以教材為主，增強新藥設(shè)計理論與技巧等課外專題型拓展；堅持LBL為主，輔以PBL；堅持命題考試為主，增加綜述性論文撰寫的教學(xué)評價新方法。初步實踐顯示出了良好的教學(xué)效果，相關(guān)課程與教學(xué)設(shè)計的細化與完善正在逐步進行之中。endprint

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（收稿日期：2017-07-11 本文編輯：王 娟）endprint