microRNA—125b在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

趙雪煜　錢(qián)亞云

[摘要] 惡性腫瘤是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的重要因素之一。惡性腫瘤的發(fā)生與某特定基因的異常表達(dá)密切相關(guān)。microRNA-125b（miR-125b）是一個(gè)非編碼的小RNA分子，它在不同的生物學(xué)變化中均有舉足輕重的地位。越來(lái)越多的研究顯示對(duì)某些特定惡性腫瘤的診斷，miR-125b或許能作為其先進(jìn)的生物標(biāo)志，并且可能成為其醫(yī)學(xué)治療的潛在新靶點(diǎn)。根據(jù)miR-125b與腫瘤之間關(guān)系的最新研究成果，綜述其在細(xì)胞增殖、耐藥、侵襲轉(zhuǎn)移及凋亡等多個(gè)方面對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的具體影響。

[關(guān)鍵詞] microRNA-125b；腫瘤；增殖；凋亡；轉(zhuǎn)移

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（a）-0025-04

[Abstract] Malignancy is one of the important factors leading to human death. The occurrence of malignant tumors is closely related to the abnormal expression of a particular gene. MicroRNA-125b （miR-125b） is a non-coding small RNA molecule that plays a pivotal role in different biological changes. More and more studies have shown that miR-125b may be an advanced biomarker for the diagnosis of certain specific malignancies and may be a potential new target for its medical treatment. According to the latest research results of the relationship between miR-125b and tumor， it is reviewed in the aspects of cell proliferation， apoptosis， invasion and metastasis and drug resistance.

[Key words] microRNA-125b； Carcinoma； Proliferation； Apoptosis； Metastasis

近年來(lái)關(guān)于microRNA-125b（miR-125b）在惡性腫瘤中的表達(dá)及調(diào)控作用受到了很大的關(guān)注。惡性腫瘤具有高死亡率，典型的治療如化療產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用以及昂貴的治療費(fèi)用給患者帶來(lái)身心痛苦。因此，對(duì)miR-125b此類(lèi)microRNA的深入探索拓寬了腫瘤研究的新視野，可能成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

1 miR-125b簡(jiǎn)介

miR-125b存在于哺乳動(dòng)物、脊椎動(dòng)物和線(xiàn)蟲(chóng)中，由染色體21q2位點(diǎn)與染色體11q23位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，其中染色體21q2位點(diǎn)形成miR-125b-2，染色體11q23位點(diǎn)形成miR-125b-1[1]。miRNA-125b的生物功能主要涉及細(xì)胞的增殖分化、凋亡等，直接影響到腫瘤的形成與發(fā)展。有研究顯示，miR-125b對(duì)造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞分化都有促進(jìn)作用[2]。Park等[3]在相關(guān)研究報(bào)道中明確提出，miR-125b可對(duì)Nestin表達(dá)予以下調(diào)，在此基礎(chǔ)上對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新產(chǎn)生抑制作用，并對(duì)其轉(zhuǎn)移、分化予以進(jìn)一步促進(jìn)。同時(shí)，miR-125b還能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞激活，如巨噬細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)miR-125b可對(duì)干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）表達(dá)予以抑制，可對(duì)巨噬細(xì)胞具備的免疫能力予以強(qiáng)化[4]。除此之外，miR-125b還能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)中轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)予以調(diào)控，其在淋巴細(xì)胞中還可對(duì)T細(xì)胞中ETS1、STAT3表達(dá)予以調(diào)制[5]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，microRNA包括miR-125b在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，能在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達(dá)[6]。

2 miR-125b在腫瘤中的進(jìn)展

2.1 在腫瘤中的表達(dá)

microRNA已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)各種不同類(lèi)型的腫瘤中存在異常表達(dá)[7]。miR-125b在來(lái)源不同的惡性腫瘤中表達(dá)異常，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡等生物學(xué)變化存在明顯的組織特異性。miR-125b作為一種抑癌基因，其在皮膚鱗狀細(xì)胞癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、軟骨肉瘤、黑素瘤、肝癌及白血病中表達(dá)下調(diào)。He等[8]實(shí)驗(yàn)表明miR-125b在卵巢癌組織中的表達(dá)量低，在卵巢癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)miR-125b能夠抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管生成，其與HER2和HER3的表達(dá)關(guān)系密切。Wang等[9]研究表明，相比于癌旁組織，miR-125b在骨肉瘤的癌組織中呈現(xiàn)低表達(dá)。在骨肉瘤U2OS和MG-63細(xì)胞系中，高表達(dá)miR-125b明顯抑制了細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Zhao等[10]收集了40例膀胱癌樣本，利用PCR技術(shù)檢測(cè)癌組織和相鄰正常的組織中miR-125b的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-125b在癌組織中表達(dá)低于正常組織。除此之外，Hoffman等[11]在相關(guān)研究報(bào)道中明確提出，乳腺癌中miR-125b的表達(dá)量較低，乳腺癌細(xì)胞增殖速度、存活能力與其表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b在mRNA水平及基因水平對(duì)髓細(xì)胞與B細(xì)胞IRF4表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的作用

2.2.1 在細(xì)胞周期中的作用 miR-125b可對(duì)細(xì)胞周期中停滯期產(chǎn)生抑制，在此基礎(chǔ)上對(duì)細(xì)胞持續(xù)增殖予以促進(jìn)，這一機(jī)制的重點(diǎn)為miR-125b下調(diào)蛋白p53表達(dá)。Le等[12]在相關(guān)研究報(bào)道中證實(shí)，有機(jī)結(jié)合miR-125b與p53 mRNA 3′端非翻譯區(qū)可對(duì)p53表達(dá)予以直接抑制，進(jìn)而避免了G1/S期細(xì)胞周期的停滯，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生增殖。endprint

2.2.2 對(duì)致癌基因的靶向作用 盡管在細(xì)胞周期中能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，但是，miR-125b卻更多地表現(xiàn)出與某些致癌基因之間的靶向關(guān)系而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。Liang等[13]研究證明，miR-125b直接靶向下游致癌基因LIN28B，通過(guò)與基因LIN28B的3′端非翻譯區(qū)結(jié)合，從而降低其信使RNA的含量及蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而抑制人肝臟細(xì)胞的增殖；Shiiba等[14]在口腔鱗狀癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-125b使其過(guò)表達(dá)，其直接調(diào)控細(xì)胞間黏附分子-2，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖率明顯降低，提示miR-125b在腫瘤中有顯著抑制細(xì)胞增殖的能力；Wu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b在胃癌中的表達(dá)量明顯降低，且與臨床分期有一定相關(guān)性。進(jìn)一步體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，上調(diào)miR-125b能夠抑制胃癌細(xì)胞的異常增殖，其通過(guò)靶向下調(diào)致癌基因髓細(xì)胞白血病蛋白-1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）的表達(dá)從而起到抑癌的效果。同樣，還有研究結(jié)果提示，miR-125b能夠直接靶向結(jié)合sphk1的3′端非翻譯區(qū)，通過(guò)qRT-PCR和Western blot等技術(shù)，顯示出過(guò)表達(dá)miR-125b能使SphK1及表達(dá)的蛋白量降低，研究證明下調(diào)SphK1能顯著抑制膀胱癌T24細(xì)胞的增殖[10]。

2.2.3 在蛋白水平抑制增殖作用 食管癌的發(fā)生也與miR-125b的表達(dá)有一定關(guān)聯(lián)。Bao等[16]發(fā)現(xiàn)，HPV-16 E6轉(zhuǎn)染能明顯減弱miR-125b的表達(dá)水平，而促進(jìn)了食管癌Eca109和Kyse150細(xì)胞株的集落形成。經(jīng)過(guò)恢復(fù)miR-125b的表達(dá)再檢測(cè)，HPV-16 E6轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的增殖能力會(huì)大大減弱。Wnt/β-catenin信號(hào)通路已被證明在細(xì)胞的增殖分化的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，這條通路被削弱可以導(dǎo)致人類(lèi)各種類(lèi)型腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。由此說(shuō)明，HPV-16 E6能通過(guò)下調(diào)miR-125b的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活因子-3作為一種轉(zhuǎn)錄因子，于惡性腫瘤細(xì)胞中其表達(dá)水平均上調(diào)，可為細(xì)胞提供一個(gè)良好的發(fā)展微環(huán)境，還可對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖予以促進(jìn)。Bi等[17]在對(duì)骨癌的研究中表明，骨癌細(xì)胞中miR-125b的表達(dá)普遍下調(diào)，其表達(dá)水平與STAT3呈負(fù)相關(guān)。

2.3 對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

細(xì)胞凋亡參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)進(jìn)程，microRNA在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。Zhao等[18]研究表明miR-125b在肝癌中通過(guò)靶向抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。為了進(jìn)一步證實(shí)，他們?cè)诟伟㏒MMC-7721細(xì)胞株中敲掉了miR-125b和Bcl-2，并且檢測(cè)阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)在SMMC-7721細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染進(jìn)這兩個(gè)相關(guān)基因的不同組合，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的凋亡率與Bcl-2蛋白的表達(dá)呈一致性。miR-125b具備的細(xì)胞凋亡抑制作用與p53及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。Pearson等[19]在相關(guān)研究報(bào)道中明確提出，促凋亡蛋白Bax在p53異變腫瘤細(xì)胞中無(wú)法發(fā)揮作用，主要在于p53與Bcl-XL結(jié)合之后會(huì)對(duì)其抑制的Bax蛋白予以釋放，造成細(xì)胞凋亡。但是，當(dāng)miR-125b調(diào)控使p53表達(dá)水平下調(diào)時(shí)，Bcl-XL會(huì)持續(xù)抑制Bax蛋白，對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響。另外，miR-125b可通過(guò)對(duì)IL-6/JAK/STAT3信號(hào)通路的抑制而下調(diào)Survivin的表達(dá)，可對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)予以抑制。Survivin具有促進(jìn)有絲分裂與抑制細(xì)胞凋亡雙重功效，其在非變異細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，但是在癌細(xì)胞中因STAT3的持續(xù)激活，所以其表達(dá)水平大幅提升。miR-125b正是下調(diào)了抑制凋亡的Survivin蛋白，從而扮演了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的角色。由此可見(jiàn)，miR-125b在癌細(xì)胞凋亡機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，影響腫瘤的生存，為臨床的診療活動(dòng)提供了新的方向。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移

2.4.1 上調(diào)miR-125b表達(dá)的抑制作用 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主要途徑，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的改變通常受到多種蛋白與信號(hào)傳導(dǎo)通路的共同調(diào)控。Zhou等[20]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b在TGF-β/Smad通路介導(dǎo)的EMT中起到了明顯的抑制作用。Lee等[21]實(shí)驗(yàn)表明，在卵巢癌SKOV3和OVCAR-429細(xì)胞株中，miR-125a和miR-125b表達(dá)水平下調(diào)，但是EIF4EBP1 mRNA表達(dá)卻呈現(xiàn)上調(diào)。EIF4EBP1是能阻止封頂mRNA翻譯起始的瓊脂糖蛋白，且是AKT/mTOR通路的下游靶點(diǎn)，當(dāng)其被磷酸化時(shí)，阻止翻譯的能力就會(huì)隨之降低。EIF4EBP1在腫瘤的蛋白合成、細(xì)胞增殖等過(guò)程中占有重要地位，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因子。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞株中過(guò)表達(dá)miR-125a和miR-125b能靶向作用減少EIF4EBP1 mRNA和蛋白水平的表達(dá)，從而抑制了卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。最新研究發(fā)現(xiàn)，Gab2為miR-125b的目的基因，它與PAR2誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。PAR2屬于G蛋白偶聯(lián)受體的PAR家族，它在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。Lan等[22]試驗(yàn)通過(guò)下調(diào)miR-125b，結(jié)果靶向作用Gab2促使PAR2誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生遷移，這是由于PAR2抑制miR-125b的甲基化，從而導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的遷移。

2.4.2 下調(diào)miR-125b表達(dá)的抑制作用 Li等[23]將miR-125b模擬物、miR-125b抑制劑、TP53INP1表達(dá)質(zhì)粒和TP53INP1的siRNA轉(zhuǎn)染進(jìn)NSCLC細(xì)胞，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，miR-125b在NSCLC細(xì)胞中明顯高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-125b的表達(dá)能夠增加NSCLC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，相反，下調(diào)miR-125b的表達(dá)能大大減少細(xì)胞轉(zhuǎn)移的潛在可能性。

以上研究揭示了miR-125b與腫瘤的密切相關(guān)性，通過(guò)改變它的表達(dá)和微環(huán)境調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移為新的表觀遺傳機(jī)制，并已成為癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要一環(huán)因素。endprint

2.5 對(duì)抗腫瘤藥物的影響

近來(lái)，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明miR-125b的異常表達(dá)與腫瘤的耐藥性之間存在特殊相關(guān)性。Wang等[9]對(duì)骨肉瘤的研究發(fā)現(xiàn)，在4個(gè)骨肉瘤HOS、Saos-2、MG-63和U2OS細(xì)胞株中，miR-125b的表達(dá)比在正常人類(lèi)成骨細(xì)胞中要低，提示miR-125b在骨肉瘤中呈低表達(dá)。進(jìn)一步研究顯示，miR-125b可靶向作用Bcl-2，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而增加順鉑對(duì)骨肉瘤細(xì)胞系U2OS和MG-63的敏感性；Xie等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在阿霉素耐藥的乳腺癌細(xì)胞MCF-7中miR-125b表達(dá)水平顯著降低，而轉(zhuǎn)染miR-125b可明顯提高M(jìn)CF-7細(xì)胞對(duì)阿霉素作用的敏感性。實(shí)驗(yàn)中miR-125b可對(duì)抗凋亡因子MCL-2予以抑制，在此基礎(chǔ)上影響線(xiàn)粒體外膜電位，激活caspase-3誘導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑。Wu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)5-FU處理的胃癌細(xì)胞MGC-803轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)miR-125b或者沉默MCL1，會(huì)明顯抑制細(xì)胞增殖和侵襲，由此說(shuō)明，miR-125b能夠靶向MCL1增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物5-FU的敏感性，從而減緩了腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。

最新的研究數(shù)據(jù)顯示，在腫瘤的治療中，特異表達(dá)的細(xì)胞代謝與藥物耐藥之間有一定的關(guān)聯(lián)性。Tang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b作為抑癌因子通過(guò)靶向作用于致癌基因ErbB2，從而能夠抑制葡萄糖的新陳代謝。在軟骨肉瘤中過(guò)表達(dá)miR-125b能通過(guò)靶向作用ErbB2介導(dǎo)而上調(diào)糖酵解的路徑，增加了阿霉素耐藥細(xì)胞株對(duì)阿霉素的敏感性。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)miR-125b在紫杉醇耐藥的肺癌細(xì)胞A549-PR和H460-PR中表達(dá)水平下調(diào)，通過(guò)靶向下調(diào)Sema4C作用從而導(dǎo)致紫杉醇介導(dǎo)的EMT的發(fā)生。進(jìn)一步研究將miR-125b mimic轉(zhuǎn)染進(jìn)耐藥細(xì)胞株中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的依附和分離能力顯著降低，結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)miR-125b在肺癌細(xì)胞中能夠逆轉(zhuǎn)間質(zhì)的特性，明顯增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性。

2.6 對(duì)腫瘤預(yù)后的影響

以往的研究數(shù)據(jù)表明體內(nèi)某些microRNA表達(dá)的異常與癌癥患者的生存率之間有一定關(guān)系[27]。Wu等[15]通過(guò)對(duì)50例新鮮胃癌組織和相鄰正常組織中的miR-125b進(jìn)行檢測(cè)和分析，發(fā)現(xiàn)miR-125b在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)水平與腫瘤的大小、侵襲的深度、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期緊密相關(guān)，但是與年齡、性別、地域和組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)，進(jìn)一步數(shù)據(jù)整理發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)：處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的胃癌患者，miR-125b表達(dá)水平較高的患者的5年生存率明顯低于miR-125b低表達(dá)的患者，但是患者若已是Ⅳ期，miR-125b的表達(dá)則與預(yù)后情況并無(wú)關(guān)聯(lián)；Gu等[28]通過(guò)對(duì)臨床病例的收集，對(duì)2578例相關(guān)腎癌患者進(jìn)行了跟蹤統(tǒng)計(jì)，分析比較了21個(gè)miRNAs的表達(dá)變化情況，發(fā)現(xiàn)miR-125b的表達(dá)量高的患者預(yù)后較差，存活率相對(duì)較低。Brito等[29]在35例口腔及口咽鱗狀細(xì)胞癌樣本和10例非腫瘤口腔黏膜組織中研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)microRNA包括miR-125b的表達(dá)，與臨床病理特征相關(guān)。對(duì)臨床樣本的追蹤顯示，miR-125b上調(diào)的患者總生存率的趨勢(shì)較好。雖然此研究成果沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)于后續(xù)的microRNA與腫瘤預(yù)后影響的深層研究探索提供了有利線(xiàn)索。

3 結(jié)語(yǔ)

目前miR-125b在分子生物學(xué)和臨床研究方面有了很大進(jìn)展，為以后的研究開(kāi)辟了新視角和新思路。miR-125b作為一個(gè)腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。大量的數(shù)據(jù)證明，miR-125b在多層面對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)展的調(diào)控具有雙重性，其影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等，同時(shí)與耐藥以及預(yù)后緊密相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。miR-125b在惡性腫瘤細(xì)胞中的差異表達(dá)及其作用機(jī)制可能為腫瘤發(fā)生、發(fā)展、診斷、早期治療及預(yù)后等提供了新的分子基礎(chǔ)，成為治療腫瘤的新靶點(diǎn)。相信隨著對(duì)miR-125b的深入探索，研究者將會(huì)發(fā)現(xiàn)miR-125b在腫瘤診療方面更廣泛的作用，其發(fā)展前景值得期待。

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（收稿日期：2017-09-04 本文編輯：李岳澤）endprint