11C多功能正電子放射性藥物合成模塊簡介與故障分析

劉健，張曉軍，李云鋼，何玉林,2，張錦明

1.中國人民解放軍總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100853；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

引言

隨著我國PET及加速器的普及，廣譜類顯像劑18F-FDG已無法滿足臨床需求，11C標(biāo)記的放射性藥物具有成本低廉、前體用量少、標(biāo)記簡單、標(biāo)記效率高、不改變化合物的化學(xué)與生物學(xué)性質(zhì)等優(yōu)點。在近年來得到了極大的發(fā)展，并廣泛應(yīng)用于臨床，如代謝型顯像劑11C-蛋氨酸、11C-膽堿、11C-乙酸鹽等[1-3]，受體類顯像劑11C-Raclopride等[4]，Aβ斑塊顯像劑11C-PIB[5]，多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑11C-CFT[6]。而這些藥物都需要通過自動化合成模塊實現(xiàn)標(biāo)記，本研究利用派特科技有限公司生產(chǎn)的碳多功能合成模塊合成11C標(biāo)記放射性藥物，并探討常見故障。

1 碳多功能模塊結(jié)構(gòu)簡介

碳多功能合成模塊（圖1）主要由5個部分組成，分別是11C-CH3I合成部分、11C-Triflate-CH3在線轉(zhuǎn)換部分、前體反應(yīng)與產(chǎn)品粗萃取部分、HPLC純化部分和產(chǎn)品固相萃取部分[7-9]。

多功能合成模塊合成的藥物主要分為柱純化類藥物和HPLC純化類藥物。HPLC純化類藥物合成過程中使用模塊的全部功能，其中包含11C-PIB[10]和11C-Raclopride[11]；柱純化藥物只使用模塊的部分功能，其中包含11C-乙酸鹽、11C-蛋氨酸、11C-膽堿、11C-CFT[12-15]。

2 碳多功能合成模塊故障

2.1 碳多功能模塊密閉性檢測

由于該合成模塊采用液相法合成11C-CH3I和11C-Triflate-CH3，而11C-CH3I和11C-Triflate-CH3為氣體，所以整個系統(tǒng)對氣密性要求嚴(yán)格，在使用前需檢查系統(tǒng)氣密性和通過性 (圖 1)，應(yīng)將 V5、V6_1、V6_2、V4、V4_2、V10、V11打開，V5前氣體流量計設(shè)定40 mL/min的流速，由于整個系統(tǒng)處于開放狀態(tài)，所以氣體流量計應(yīng)該能保持40 mL/min的流速，保證了系統(tǒng)的良好的氣體通過性。然后關(guān)閉V11，若系統(tǒng)氣密性良好，瓶內(nèi)處于密閉狀態(tài)，氣體流量計顯示應(yīng)逐漸降到5 mL/min以下，才能符合要求。當(dāng)氣體的通過性達(dá)不到要求時，應(yīng)檢查是否有閥門或者管道處于堵塞狀態(tài)。當(dāng)氣密性達(dá)不到要求時，重新檢查管路連接是否牢固，閥門是否漏氣，直到氣密性達(dá)到要求。

圖1 碳多功能模塊結(jié)構(gòu)線路圖

2.2 11C-CH3I合成部分

11CO2在轉(zhuǎn)入到11C-Triflate-CH3在線轉(zhuǎn)換部分時，探頭R2示數(shù)未上升。環(huán)境劑量未上升，第一種情況判斷為LOOP環(huán)中的11CO2未釋放（圖2），觀察液氮罐是否下降，一般當(dāng)天第二次合成時由于第一次合成后液氮罐中會有水凝結(jié)，當(dāng)液氮倒入液氮罐中時，水會結(jié)冰。在液氮罐下降時會粘住LOOP環(huán)，手動打開11CO2釋放通路，使LOOP環(huán)部分暴露于空氣中，LOOP環(huán)緩慢升溫，釋放LOOP環(huán)中的11CO2，完成這次合成。在安裝時要注意液氮罐與LOOP環(huán)的位置，觀察液氮罐中是否有結(jié)冰，避免造成這樣的情況發(fā)生。第二種情況為插到反應(yīng)管底部用來通11CO2氣體的長針堵塞。由于11C-CH3I合成部分是氣體反應(yīng)，所以反應(yīng)管用膠塞密封，當(dāng)長針插入反應(yīng)管底部的時，有時針頭會被插入膠塞時削下的橡膠堵塞，無法使11CO2氣體到達(dá)反應(yīng)管。這種情況在合成準(zhǔn)備時插入長針后，先不要插到底部，這時可以用干凈的注射器，試推兩次，確認(rèn)長針是否有堵塞，可以避免此種情況的發(fā)生。環(huán)境劑量上升，判斷為干燥柱接頭處崩開造成的11CO2泄露（圖3），由于干燥柱內(nèi)部填料為P2O5，所以在有大量的水分被吸收時會結(jié)塊，使管道壓力過大造成干燥柱接頭崩開，從而造成11CO2泄露。這種情況更換載帶氣體或者更換加速器靶填充氣體，減少氣體中的水分含量。

圖2 LOOP環(huán)釋放11CO2

圖3 正常P2O5柱與接頭崩開的P2O5柱

2.3 11C-Triflate-CH3在線轉(zhuǎn)換部分

2.3.1 故障一

（1）故障現(xiàn)象

生成11C-CH3I后通過11C-Triflate-CH3在線轉(zhuǎn)換部分到達(dá)反應(yīng)瓶，探頭R3示數(shù)未上升。

（2）故障檢修

首先檢測V4閥門，V4閥在關(guān)閉狀態(tài)是廢氣出口，開啟狀態(tài)是11C-CH3I出口，以及部分HI從此閥蒸出，對閥有強烈的腐蝕性，易造成閥門堵以及氣密性差等問題，通常在合成50次左右需更換此閥門。然后檢測V4_1到V4_2管道，V4_1到V4_2管道是Triflate-Ag轉(zhuǎn)化器進出的一段管道，尤其是 V4_211C-Triflate-CH3出口，Triflate-Ag轉(zhuǎn)換器內(nèi)填裝Triflate-Ag粉，出口端用Ag絲固定粉末防止逸出，但HI剛加入高溫反應(yīng)管，瞬間反應(yīng)激烈，大量11C-CH3I生成并以較大流速通過Triflate-Ag轉(zhuǎn)換器，此時Triflate-Ag粉容易從Ag絲縫隙脫落，導(dǎo)致Triflate-Ag轉(zhuǎn)換器到V4_2閥門管道或閥門堵塞，并有可能造成后續(xù)管道堵塞直至V9閥。這種情況下就要拆下管道，用乙腈反復(fù)清洗管道，以便清除阻塞管道的Triflate-Ag粉。當(dāng)阻塞特別嚴(yán)重時，更換管道和V4_2、V9閥門。

2.3.2 故障二

（1）故障現(xiàn)象

11C-PIB合成過程中，HPLC純化時，顯示的放射性色譜圖中11C-CH3I異常升高（圖4）。

圖4 HPLC純化放射性色譜圖

（2）故障分析及維修

正常情況下，HPLC純化時，顯示的放射性色譜圖中，產(chǎn)品峰會在7～9 min時出現(xiàn)[16]，當(dāng)產(chǎn)品產(chǎn)量過低時，不要在合成完后就關(guān)閉系統(tǒng)，讓HPLC繼續(xù)工作。一般11C-CH3I峰在16 min時出現(xiàn)，可以判斷為11C-CH3I在通過11C-Triflate-CH3在線轉(zhuǎn)換部分時未能轉(zhuǎn)化為11C-Triflate-CH3，從而無法與前體反應(yīng)，生成產(chǎn)品。由于Triflate-Ag是有使用壽命的，在長時間的使用后，會轉(zhuǎn)化為AgI，使轉(zhuǎn)換器的活性降低。這種情況下，應(yīng)該更換Triflate-Ag轉(zhuǎn)換器中的填料、C粉和Triflate-Ag，使轉(zhuǎn)換率可以達(dá)到90%以上，從而提高合成效率。

2.4 前體反應(yīng)與產(chǎn)品粗萃取部分

2.4.1 故障一

（1）故障現(xiàn)象

生成的11C-Triflate-CH3未到達(dá)反應(yīng)瓶，探頭R3示數(shù)未上升。

（2）故障檢修

檢查V9和V10兩個閥門，11C-Triflate-CH3通過V9和V10閥進入反應(yīng)管，故障應(yīng)為發(fā)生漏氣。應(yīng)在使用過程中進行定期更換。

2.4.2 故障二

（1）故障現(xiàn)象

反應(yīng)瓶中前體與11C-Triflate-CH3反應(yīng)完后，打開V9和V10閥門，探頭R3示數(shù)下降，R4中轉(zhuǎn)瓶示數(shù)未上升。

（2）故障檢修

V9和V10閥既是11C-Triflate-CH3氣體進入到反應(yīng)管的閥門，也是產(chǎn)品轉(zhuǎn)移出反應(yīng)管的閥門，故障應(yīng)為閥門漏液。應(yīng)在使用過程中進行定期更換。

2.5 HPLC純化部分

2.5.1 故障一

（1）故障現(xiàn)象

中轉(zhuǎn)瓶中的產(chǎn)品無法轉(zhuǎn)移到LOOP環(huán)。

（2）故障檢修

中轉(zhuǎn)瓶漏氣，更換中轉(zhuǎn)瓶的膠塞。V20六通球閥堵塞，產(chǎn)品在上到HPLC分離柱時，有流動相通過V20，由于流動相是鹽溶液，長時間使用后，會有鹽析出堵塞狹窄的內(nèi)徑，在這種情況下就需要拆下新更換的管道，用無水乙醇反復(fù)清洗V20和管道直到通暢。

超聲探測儀問題。產(chǎn)品完全進入到中轉(zhuǎn)瓶后，V20應(yīng)該自動打開，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品到LOOP環(huán)，探測儀故障時，V20不能自動打開。由于超聲探測儀是通過管道來檢測產(chǎn)品是否全部進入到中轉(zhuǎn)瓶，打開V20，而這根管道僅僅是卡在探測儀上，容易脫落，所以在準(zhǔn)備期間應(yīng)該注意檢查探測儀上的管道是否正常。

2.5.2 故障二

（1）故障現(xiàn)象

中轉(zhuǎn)瓶中產(chǎn)品轉(zhuǎn)走，探頭R5示數(shù)未上升。

（2）故障檢修

V20六通球閥泄露，V20在長時間使用后，由于輻射和管路老化出現(xiàn)漏液的問題，這種情況應(yīng)該及時更換管道和V20上的接頭。V20六通球閥未能切換位置，使產(chǎn)品直接進入廢液瓶，六通球閥老化，更換球閥。

2.6 產(chǎn)品固相萃取部分

R6示數(shù)下降，淋洗完畢后產(chǎn)品瓶中沒有產(chǎn)品。V23閥門未切換到位，由于V23閥門通向廢液瓶的管道為常通，當(dāng)發(fā)生故障時，所有產(chǎn)品直接進入到廢液瓶中。

3 總結(jié)討論

該設(shè)備的其它常見問題如下：

（1）放射性探頭的問題。打開碳多功能模塊，控制界面顯示所有放射性探頭示數(shù)很大或在合成過程中沒有任何反應(yīng)，同時合成控制界面提示放射性探頭錯誤。這種情況放射性探頭控制電路板出現(xiàn)問題或者電路接頭處接觸不良造成的，更換電路板或重新連接接頭后后恢復(fù)正常。

（2）加熱模塊問題。在合成過程中，所有的加熱器在加熱時，電腦提示加熱異常，屏顯與實際不相符，更換加熱器控制電路板，更換后恢復(fù)正常；在合成過程中，所有加熱器在加熱時，加熱器不工作，屏顯沒有溫度變化。控制箱保險絲燒斷，更換保險絲后恢復(fù)正常。

（3）模塊不通電。打開控制界面，但是不能連接模塊，并且模塊沒有通電,初步判斷網(wǎng)絡(luò)問題，重新插拔網(wǎng)線恢復(fù)正常?？刂葡浔ｋU絲燒斷，更換保險絲后恢復(fù)正常。

碳多功能合成模塊工藝先進，各部分相互獨立又有機結(jié)合，可以根據(jù)需要更換管線連接以適應(yīng)不同藥物的標(biāo)記，并且各部分均安裝放射性探頭，可以即時了解放射性分布。但設(shè)備較復(fù)雜、閥門眾多，在藥物標(biāo)記之前需仔細(xì)檢查，以保證合成過程安全順利進行。并且合成過程中使用強腐蝕性化學(xué)物質(zhì)，易造成閥門與管線故障，在排除故障時要冷靜的分析，有效的解決問題，避免問題的擴大化，保證儀器的性能穩(wěn)定性。

故障維修要通過在工作實踐中不停的累積經(jīng)驗，詳細(xì)的記錄每次故障現(xiàn)象和解決辦法，以備后期參考。要有針對性的進行模塊的檢測，發(fā)現(xiàn)儀器故障，縮短維修時間，提高維修效率。藥物標(biāo)記的成功與否，主要還是在于標(biāo)記之前對模塊的檢測，這樣可以預(yù)先知道故障的根源，降低故障對標(biāo)記造成的影響，更好的保障臨床檢查的用藥。

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