乳腺癌內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)臨床研究

周夢(mèng)，金梅，王琳，袁春雷，段思佳

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 乳腺外科，江西 南昌 330029）

區(qū)域淋巴結(jié)狀況是乳腺癌臨床、病理分期的重要組成部分，是指導(dǎo)選擇輔助治療和判斷乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。乳腺淋巴引流途徑約75%引流至腋窩途徑，約25%引流至內(nèi)乳[1]，由此說明內(nèi)乳淋巴結(jié)（internal mammary lymph node，IMLN）為僅次于腋窩淋巴結(jié)（axillary nodes，ALN）的重要轉(zhuǎn)移途徑。因此，只有在明確IMLN分期的前提下，乳腺癌的分期完整，從而提供更精準(zhǔn)的輔助治療方案。對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已經(jīng)取代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，同時(shí)也引起大家對(duì)IMLN的重視。內(nèi)乳前哨淋巴活檢術(shù)（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）提供一個(gè)比內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)創(chuàng)傷更小的IMLN分期技術(shù)。國內(nèi)外的各項(xiàng)研究報(bào)道[2-5]，ZMLN發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率為18%～33%，僅有2%～10%的患者IMLN轉(zhuǎn)移不伴ALN轉(zhuǎn)移。在術(shù)前淋巴閃爍成像的基礎(chǔ)上，IM-SLNB的成功率為63%～100%[2，5-6]。而由于內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)（internal mammary sentinel lymph node，IM-SLN）顯像率較低，平均約 13%（0%～37%）[5，7-8]，使得IM-SLNB一直未能在乳腺癌患者中廣泛應(yīng)用。本研究筆者運(yùn)用術(shù)前淋巴閃爍顯像、術(shù)中γ探測(cè)儀檢測(cè)聯(lián)合美藍(lán)染料法辨認(rèn)內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)，試圖尋找最佳的內(nèi)乳淋巴結(jié)顯像方法并完成IM-SLNB，以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)探討內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)的意義及在臨床上的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年6月-2016年1月于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科全程治療的58例患者，均為女性。臨床分期為CT1-2N0-1M0；年齡30～70歲，平均年齡48.2歲；患者腫塊直徑1.0～5.0 cm，平均2.2 cm；腫塊位置：外側(cè)象限39例，內(nèi)側(cè)象限19例（中央?yún)^(qū)屬內(nèi)上象限）?；颊吆炇鹬橥鈺螅x為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理確診為乳腺癌；患者年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過同側(cè)腋窩手術(shù)、胸部手術(shù)史及放療史；②既往乳腺癌病史；③既往接受過新輔助治療；④有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤哺乳期乳腺癌；⑥炎性乳腺癌；⑦示蹤劑過敏者。

1.2 方法

1.2.1 所有患者在入院后經(jīng)病理確診為乳腺癌58例患者中42例經(jīng)空芯針穿刺活檢確診，16例經(jīng)術(shù)前活檢確診。

1.2.2 嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選入組病例排除禁忌證，術(shù)前行相關(guān)檢查如胸部CT、腹部彩超、婦科彩超及全身骨顯像等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2.3 核素顯示前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）術(shù)前6～12 h，將99mTc-硫膠體（40～67 MBq，1～2 mCi，0.5～0.8 ml）注射至腫塊周圍3～4個(gè)點(diǎn)（3、6、9及12點(diǎn)方向），腫塊不明顯或者已行切除活檢的患者則注射至腫塊象限的乳暈下，0.1～0.2 ml/點(diǎn)，總體積不超過0.8 ml。分別于1、2及3 h后行淋巴閃爍顯像，記錄腋窩和內(nèi)乳區(qū)熱點(diǎn)。

1.2.4 術(shù)前美藍(lán)定位術(shù)前5～10 min分別在乳暈區(qū)6點(diǎn)及12點(diǎn)皮下注射1%的亞甲藍(lán)2～4 ml，按注射量分為A組36例（1 ml/點(diǎn)）及B組22例（2 ml/點(diǎn)）。如果已行切除活檢，則將染料注射于活檢術(shù)后的殘腔壁周圍的組織內(nèi)，并充分按摩乳房。

1.2.5 術(shù)中γ探針定位全身麻醉擺好體位，首先用Neo 2000 gamma detection system便攜式γ探測(cè)器（美國Neoprobe公司）在同側(cè)腋窩避開熱點(diǎn)均勻地選取4點(diǎn)，用γ探測(cè)器在體表探測(cè)，以這4點(diǎn)計(jì)數(shù)的平均值作為本底；然后用γ探針從胸大肌外緣向腋窩方向、胸骨旁方向進(jìn)行探測(cè)，將淋巴結(jié)放射性計(jì)數(shù)達(dá)到背景計(jì)數(shù)＞10倍“熱點(diǎn)”定義為前哨淋巴結(jié)[9]，并在皮膚上做好標(biāo)記；當(dāng)解剖到該皮膚標(biāo)定區(qū)域淋巴結(jié)時(shí)，再次用γ探針仔細(xì)確認(rèn)SLN。

1.2.6 內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢常規(guī)游離皮瓣后，松解乳腺及胸大肌筋膜，并由內(nèi)向外翻轉(zhuǎn)，暴露胸大肌內(nèi)側(cè)視野，沿肌纖維方向分開相應(yīng)肋間的胸大肌，借助小甲狀腺拉鉤充分暴露肋間隙。距胸骨邊緣約3 cm處于肋軟骨上緣由外向內(nèi)切開肋間肌、胸橫肌達(dá)胸骨邊緣，充分暴露胸廓內(nèi)乳動(dòng)靜脈，仔細(xì)辨認(rèn)藍(lán)染前哨淋巴結(jié)，同時(shí)用γ探針仔細(xì)辨認(rèn)是否為同一熱點(diǎn)淋巴結(jié)，并確定其位于哪一肋間隙，沿肌纖維方向切開肌肉組織，充分顯露肋間肌，平行肋骨將肋間肌分開，游離前哨淋巴結(jié)。當(dāng)未見藍(lán)染時(shí)，用γ探測(cè)儀辨認(rèn)IMSLN。將“熱點(diǎn)”淋巴結(jié)及藍(lán)染淋巴結(jié)切除送術(shù)中快速冷凍活檢。術(shù)后徹底止血，內(nèi)乳區(qū)不放置引流管。

1.2.7 所有患者常規(guī)行腋窩SLNB及以外的腋窩淋巴結(jié)清掃根據(jù)術(shù)中情況決定具體術(shù)式，行改良根治術(shù)的患者沖洗后縫合胸大肌起始部。切除標(biāo)本送病理檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果

本組58例患者中54例行乳腺癌改良根治術(shù)，4例行乳腺癌根治術(shù)。術(shù)后病理類型為：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌45例；浸潤(rùn)性乳頭狀癌2例；黏液癌5例；浸潤(rùn)性小葉癌3例；高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例；髓樣癌1例。經(jīng)肋間隙IM-SLNB中壁胸膜撕裂2例，缺損大小均約3 mm，予肌肉組織填充缺口，術(shù)后患者恢復(fù)可。

2.2 內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)顯像情況

聯(lián)合法對(duì)IM-SLN顯像率為19%，檢出率100%。其中，術(shù)前淋巴閃爍成像及術(shù)中γ探測(cè)顯像率一致，均為17%；美藍(lán)法顯像率為5%，該3例患者均屬于B組（見表1）。核素法、美藍(lán)法（大劑量組、小劑量組）及聯(lián)合法顯像率經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；核素法與美藍(lán)法顯像率經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；核素法與聯(lián)合法比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合法與美藍(lán)法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見美藍(lán)法對(duì)內(nèi)乳淋巴結(jié)的顯像率最低，當(dāng)注射量低時(shí)甚至不顯像。筆者將美藍(lán)法中的A組與B組顯像率行Fisher精確檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。11例顯像患者均成功活檢，共檢出IM-SLN 17枚，平均1.7枚/例。其中，5例檢出1枚，6例檢出2枚。顯像IM-SLN的17枚中9枚位于第2肋間隙，7枚位于第3肋間隙，1枚位于第1肋間隙。可見IM-SLN主要位于第Ⅱ、Ⅲ肋間隙，但由于樣本量太少，結(jié)果有待繼續(xù)觀察。最終病理結(jié)果顯示，IM-SLN陽性3例，陰性8例。內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%。

2.3 影響IM-SLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

單因素分析患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、術(shù)前活檢方式、病理類型及腫瘤位置均與IM-SLN轉(zhuǎn)移狀況無相關(guān)性（P＞0.05），而IM-SLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)與ALN轉(zhuǎn)移狀況相關(guān)。見表2。

在表2的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)的分組中，筆者將不同組別與內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系進(jìn)行單因素分析。見表3。

2.4 內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌分期及輔助治療的影響

IMLN轉(zhuǎn)移3例，均伴有ALN轉(zhuǎn)移；16例僅為ALN轉(zhuǎn)移。3例（5%）患者因此改變淋巴結(jié)分期。其中，2例臨床分期也發(fā)生變化（見表4）。所有患者系統(tǒng)治療未發(fā)生改變。

表1 不同方法對(duì)IM-SLN的顯像情況比較 例

表2 腋窩淋巴結(jié)狀況與IMLN轉(zhuǎn)移關(guān)系

表3 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)與內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系 例

表4 IM-SLN轉(zhuǎn)移患者的分期改變

3 討論

IM-SLN顯像率主要受示蹤劑的選擇、注射部位及注射體積等影響。本研究最終顯像者11例，雖已達(dá)到目前平均水平，但未見提高，分析其原因可能為：①SLNB有1個(gè)學(xué)習(xí)曲線，對(duì)IM-SLNB，此前未曾開展相關(guān)技術(shù)，經(jīng)驗(yàn)不足，尚存在探測(cè)技術(shù)及操作方法的不完善；②淋巴顯像率同時(shí)受示蹤劑注射部位、示蹤劑顆粒的大小、劑量及適當(dāng)?shù)娘@像時(shí)間等影響[10-11]。相關(guān)研究[12]提出對(duì)患者應(yīng)用兩種相同濃度不同劑量美藍(lán)進(jìn)行SLNB，發(fā)現(xiàn)大劑量組檢出淋巴結(jié)枚數(shù)及SLN檢出率都較小劑量組高。本研究大劑量組有顯像率更高的趨勢(shì)，但由于數(shù)據(jù)量小，值得筆者進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。對(duì)核素顯像，由王永勝等[13-15]研發(fā)的新型注射技術(shù)（雙象限、大體積、超聲引導(dǎo)）大幅度提高IM-SLN顯像率，由13%上升至71%。該新型注射技術(shù)將核素注射至腺體內(nèi)，注射劑量分為＜0.5 ml/點(diǎn)組及≥0.5 ml/點(diǎn)組，均在超聲引導(dǎo)下注入。結(jié)果表明，腺體內(nèi)注射的IMSLN顯像率高于淺表注射組≥0.5 ml/點(diǎn)組的IM-SLN顯像率高于＜0.5 ml/點(diǎn)組[16]。對(duì)比本研究，腺體內(nèi)注射劑量均較小，是否加大核素注射劑量有助于提高顯像率？對(duì)淋巴顯像時(shí)間，由于核素示蹤劑的直徑約50～200 nm，可以迅速地進(jìn)入淋巴循環(huán)，且代謝慢，一般術(shù)后3～24 h均可探測(cè)。而美藍(lán)染色法由于其隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸被代謝，一般要求注射后15～60 min即需行SLN活檢，這就要求術(shù)者準(zhǔn)確掌握手術(shù)時(shí)間，以達(dá)到最好的顯像率[17]；③患者的腫塊大小、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)等也可能是相關(guān)影響因素[18]。腫瘤直徑過大，癌細(xì)胞易堵塞原有淋巴管道，使得核素或美藍(lán)無法聚集至前哨淋巴結(jié)；年齡過大或BMI指數(shù)較高均會(huì)降低患者對(duì)示蹤劑的吸收[19]。

HUANG[20]等回顧性分析2 269例實(shí)施內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢的乳腺癌患者后表明以下因素為IMLN轉(zhuǎn)移的高危因素：①腋窩淋巴結(jié)陽性≥4枚；②內(nèi)側(cè)或中央?yún)^(qū)腫瘤伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③T3且年齡＜35歲；④T2伴腋窩淋巴結(jié)陽性；⑤T2伴腫瘤位于乳腺內(nèi)側(cè)或中央?yún)^(qū)。較多學(xué)者研究表明[2，8，20-22]，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者其IMLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高，也有少數(shù)研究提出ALN轉(zhuǎn)移狀況與IMLN轉(zhuǎn)移狀況無相關(guān)性[17]，更有學(xué)者提出相反的結(jié)論[23]。本研究因樣本量較少，比較后結(jié)果提示ALN轉(zhuǎn)移狀況與IMLN轉(zhuǎn)移狀況有顯著相關(guān)性，而與患者年齡、腫塊位置及大小等無相關(guān)性，目前仍需增大樣本量后再行進(jìn)一步醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)研究。

近期一項(xiàng)關(guān)于Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)乳淋巴結(jié)放療的Meta分析結(jié)果表明[24]，內(nèi)乳淋巴結(jié)放療組與未放療組比較，其5、10年生存期及10年無病生存期（disease free survival，DFS）、不良反應(yīng)無差異，且局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率降低并未得到改善。但最近的研究提出，對(duì)存在IMLN轉(zhuǎn)移高危因素的患者，行IMLN放療能提高患者的DFS[24-25]。臨床上對(duì)患者是否需要行內(nèi)乳區(qū)放療應(yīng)充分考慮其綜合狀態(tài)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南提出，對(duì)臨床活檢證實(shí)IMLN轉(zhuǎn)移的患者或晚期實(shí)施保乳手術(shù)證實(shí)IMLN轉(zhuǎn)移者應(yīng)給予內(nèi)乳區(qū)放療，對(duì)其他乳腺癌手術(shù)中ALN狀態(tài)為N1a或N2a情況下強(qiáng)烈建議IMLN放療[26-27]。

本研究核素聯(lián)合美藍(lán)法內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢成功率低，實(shí)際上這部分患者均存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在NCCN指南中此部分患者有內(nèi)乳區(qū)放療指征，因此該方法內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢對(duì)此部分患者的臨床實(shí)踐意義不大。而對(duì)僅內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，未行內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢則易漏診而造成治療不足。

綜上所述，確定乳腺癌內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者的精確分期及判斷預(yù)后有重要價(jià)值，并可指導(dǎo)臨床輔助治療。IM-SLN可以反映IMLN的轉(zhuǎn)移情況，但目前關(guān)于IM-SLN的顯像技術(shù)仍不成熟，需從檢測(cè)技術(shù)（如加大示蹤劑劑量、調(diào)整顯像時(shí)間）、操作方法等方面進(jìn)行改進(jìn)，預(yù)期可以為內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)提供依據(jù)，值得筆者更深入的研究。

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