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      葉酸口腔速溶膜劑的質(zhì)量控制

      2018-01-26 03:06:42周禹宏張金芬房志仲
      天津醫(yī)科大學學報 2018年1期
      關鍵詞:速溶項下量瓶

      周禹宏,張金芬,房志仲

      (天津醫(yī)科大學藥學院,天津市臨床藥物關鍵技術(shù)重點實驗室,天津300070)

      藥物速溶傳遞系統(tǒng)(fast dissolving drug delivery systems,F(xiàn)DDDS)最早開發(fā)于上世紀 70年代,作為可代替?zhèn)鹘y(tǒng)片劑、膠囊劑及糖漿劑的新興劑型[1],口腔速溶膜劑常用作兒童、老年人以及吞咽困難的患者人群的傳統(tǒng)劑型替代產(chǎn)品,具有纖薄柔韌、易于吞咽、劑量準確、快速崩解溶化等優(yōu)點[2-4],便于患者自主給藥,提高患者的順應性。近年來,人們逐漸發(fā)現(xiàn)了葉酸的其它新的治療作用。對于H型高血壓[5]、萎縮性胃炎[6]和骨性關節(jié)炎[7]均具有有效的治療作用;另外,對胃癌、肝癌、大腸癌等多種癌癥有明顯的輔助治療作用[8-12]。因此,葉酸被不斷應用于多種疾病的預防、治療和診斷。目前,國內(nèi)市場的葉酸制劑只有片劑、膠囊劑、顆粒劑等普通劑型。葉酸口腔速溶膜劑具有藥物速溶傳遞系統(tǒng)的優(yōu)點,它的出現(xiàn)極大改善了患者的用藥體驗,特別適合兒童、老人、吞咽困難和精神疾病患者等特殊人群的預防治療用藥需求,具有良好的市場前景。本課題對自制的葉酸口腔速溶膜劑進行了質(zhì)量控制方面的研究,建立了檢測葉酸的質(zhì)量控制方法,確保所建立方法準確、可靠、簡便、易行。

      1 材料與方法

      1.1 試藥 葉酸(河北冀衡集團藥業(yè)有限公司,批號:61410001);羥丙甲纖維素 E15(HPMC E15,安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:150509);丙二醇(青島優(yōu)索化學科技有限公司,批號:I94102224);β-環(huán)糊精(β-CD,安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:150506);三氯蔗糖(安徽山河藥用輔料有限公司,批號:150319);DL-蘋果酸(常茂生物化學工程股份有限公司,批號:20150708);甜橙香精(天津市香源商貿(mào)有限公司,批號:1000506149);對照品:葉酸標準品(中國食品藥品檢定研究院,供含量測定用);供試品:葉酸口腔速溶膜劑(自制);甲醇(天津市康科德科技有限公司,色譜純,批號:20150724);磷酸二氫鉀(天津市光復科技發(fā)展有限公司,分析純,批號:20151121);氫氧化鉀(天津市風船化學試劑科技有限公司,分析純,批號:20150724);氨水(天津市風船化學試劑科技有限公司,25%,批號:20150723);重蒸水自制。

      1.2 儀器 高效液相色譜儀(Waters 2690);柱溫箱(CBL Model 100型,天津科貝爾公司);色譜柱(Inn oval.ODS-2,250 mm ×4.6 mm,5 μm;Phenomenex.luna,250 mm×4.6 mm,5 μm);Empower色譜工作站;CPA225D電子分析天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司);AFA-Ⅱ型自動涂膜機(上海亞培實業(yè)有限公司);電子數(shù)顯千分尺(量程:0~25 mm,桂林廣陸數(shù)字測控股份有限公司);78X-3C片劑多用崩解測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

      1.3 方法[13-14]

      1.3.1 色譜條件 色譜柱:Innoval ODS-2 C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:甲醇-0.054 mol/L磷酸二氫鉀緩沖鹽溶液(調(diào)節(jié) pH=6.3±0.1)(8:92);檢測波長:λ=254 nm;流速1.0 mL/min;進樣量為20 μL;柱溫為(30±1)℃。

      1.3.2 供試品的制備 采用溶劑澆鑄法制備口腔速溶膜劑。精密稱取處方量的成膜材料HPMC E15,加入適量純凈水,攪拌均勻使其充分溶脹,形成均勻而質(zhì)地黏稠的膠液。向膠液中加入處方量丙二醇,攪拌均勻后,依次按照處方稱取主藥、填充劑以及其他矯味劑,先后加入膠液中,再持續(xù)攪拌15 min,靜置脫氣。待膠液呈無氣泡的均勻混懸黏稠狀態(tài)時,涂膜,于50℃下干燥30min。脫膜,切割成所需大小。1.3.3 溶液的制備 (1)流動相的制備:稱取6.8 g磷酸二氫鉀與70 mL 0.1 mol/L氫氧化鉀溶液,加水稀釋至850 mL,用0.5%氨溶液調(diào)節(jié)pH至6.3±0.1。加入80 mL甲醇,用水稀釋至1 000 mL,即得。(2)對照品儲備液的制備:精密稱取葉酸對照品55.0 mg置于25 mL量瓶中,加入15 mL 0.5%氨溶液,使之溶解,加水稀釋至刻度,搖勻,即得對照品儲備液。(3)對照品溶液的制備:精密稱取葉酸對照品11.0 mg置于50 mL量瓶中,加入30 mL 0.5%氨溶液溶解,加水稀釋至刻度并搖勻,即得對照品溶液。(4)供試品溶液的制備:取葉酸口腔速溶膜5片量(約含葉酸2 mg),稱重后置于10 mL量瓶中,加入6 mL 0.5%氨溶液使之溶解,再加水稀釋至刻度,充分振蕩,搖勻。用0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液。(5)陰性對照溶液的制備:按照自制處方制得不含葉酸的空白膜劑,依上述供試品溶液的制備方法配制陰性對照溶液。(6)空白溶液的制備:取30 mL 0.5%氨溶液于50 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,即得。

      1.3.4 厚度考察 膜劑厚度的均勻性關系到其劑量準確性和溶化速度的大小。通過電子數(shù)顯千分尺來測量膜劑的厚度。任意選取3片自制葉酸口腔速溶膜,在膜上任意選取3點測定厚度,求其平均值,并計算標準差[15]。

      1.3.5 溶化時限的考察 本研究借鑒《中國藥典》2015版克霉唑口腔藥膜溶化時限的測定方法,將膜劑剪成1 cm2大小,取6片分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0 mm的不銹鋼絲夾住,置于上述吊籃的玻璃管中依崩解時限檢查法片劑項下的方法(通則0921)檢查。在盛有 (37±1)℃純凈水的1 000 mL燒杯中,以30~32次/min的速度上下移動(55±2)mm,當膜劑出現(xiàn)崩裂時,記錄所用時間,計算其平均值和RSD。

      1.3.6 系統(tǒng)適用性試驗 分別取空白溶液和對照品溶液各20 μL進樣,按照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,記錄色譜圖。

      1.3.7 專屬性試驗 分別取“1.3.3項下”空白溶液、陰性對照溶液、對照品溶液和供試品溶液進樣20μL,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,并記錄色譜圖。

      1.3.8 定量限考察 精密移取“1.3.3項下”對照品溶液1 mL于100 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,充分搖勻,得到的待測溶液,記為濃度1。再分別取上述溶液4 mL、5 mL于10 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,充分搖勻,得到的待測溶液,依次記為濃度2、濃度3。分別進樣,測定其信噪比。將所確定的定量限濃度溶液連續(xù)進樣6次,記錄其信噪比,并求其平均值和RSD。

      1.3.9 線性關系考察 用移液管分別精密移取0.7、0.9、1.0、1.1 和 1.3 mL 對照品儲備液,置 10 mL量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,即得濃度分別為70%、90%、100%、110%、130%的樣品溶液。取對照品儲備液1 mL至50 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,即得濃度為20%的樣品溶液。另精密移取“1.3.3項下”對照品溶液1 mL于200 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,充分搖勻,得到濃度為0.5%的樣品溶液。將上述樣品溶液分別進樣20 μL,按照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定并記錄峰面積。

      1.3.10 精密度試驗 (1)日內(nèi)精密度:取“1.3.3項下”所制供試品溶液,同一天內(nèi)連續(xù)進樣6次,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,并計算峰面積的RSD。(2)中間精密度:取“1.3.3項下”所制供試品溶液,在同一實驗室,不同時間由不同分析人員用不同設備于同一天內(nèi)連續(xù)進樣6次,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,并計算峰面積的RSD。

      1.3.11 穩(wěn)定性試驗 按照自制處方制得葉酸口腔速溶膜膠液,靜置備用。分別取室溫放置0、1、2、4、8、12和24 h膠液約300 mg,精密稱定,置于50 mL棕色量瓶中,加入30 mL 0.5%氨試液振蕩溶解,用水稀釋至刻度,混勻,用0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液,同法平行配制兩份供試品溶液。依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,計算其含量,統(tǒng)計其平均值與RSD。另外,分別取室溫放置 0、1、2、4、8、12 和 24 h 的對照品溶液、空白溶液和供試品溶液進樣,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,計算其含量,統(tǒng)計其平均值與RSD。

      1.3.12 耐用性試驗 根據(jù)“1.3.1項下”的色譜條件,依次變動色譜柱、柱溫、檢測波長、流動相流速、流動相比例和流動相pH等條件測定葉酸含量,取“1.3.3項下”的對照品溶液和供試品溶液分別進樣2次,使用外標一點法計算葉酸的含量,并計算RSD。1.3.13 回收率試驗 分別精密移取0.8、1.0和

      1.2 mL對照品儲備液于10 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,離心,取上清液過濾,所得續(xù)濾液即為標準濃度80%、100%、120%的供試品溶液。將上述每個濃度平行配制3個樣品。依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定并計算回收率。

      1.3.14 含量測定 根據(jù)“1.3.3項下”的供試品溶液的制備方法對3批樣品進行處理,得到樣品溶液,進樣,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定,使用外標一點法計算葉酸的含量。

      1.3.15 含量均勻度的測定 精密移取對照品溶液2 mL于10 mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,作為含量均勻度測定試驗的對照品溶液。另取10片自制葉酸膜樣品分別置于10個10 mL量瓶中,加入6 mL 0.5%氨溶液使溶解。加水稀釋至刻度,搖勻,離心。取上清液用0.45 μm微孔濾膜過濾,所得濾液即為待測樣品溶液。進樣,依照“1.3.1項下”的色譜條件進行測定。計算每一片藥膜的含量,統(tǒng)計其平均值與標準差,按照《中國藥典》2015版(二部)附錄ⅩE規(guī)定進行測定。

      2 結(jié)果

      2.1 厚度考察結(jié)果 見表1。所得葉酸口腔速溶膜厚度均勻。

      表1 葉酸口腔速溶膜的厚度考察Tab 1 The thickness of rapidly dissolving oral film of folic acid

      2.2 溶化時限考察結(jié)果 見表2。平均溶化時限為18.17 s,且均不超過 30 s。

      表2 葉酸口腔溶解膜的溶化時限Tab 2 The disintegration time of rapidly dissolving oral film of folic acid

      2.3 系統(tǒng)適用性試驗色譜圖 見圖1。于“1.3.1項下”的色譜條件下測得的色譜圖,主峰分離度大于1.5,理論塔板數(shù)大于2 000且拖尾因子為0.91,符合要求,該色譜系統(tǒng)有效適用。

      圖1 系統(tǒng)適用性試驗Fig 1 System adaptability test

      2.4 專屬性試驗結(jié)果 見圖2。在“1.3.1項下”的色譜條件下,主藥與輔料之間可明顯分離,互不干擾。該色譜方法有良好的專屬性。

      2.5 定量限的考察結(jié)果 樣品濃度為1.0 μg/mL時,平行測定6次,信噪比為11.0,RSD為1.08%。確定該濃度為定量限濃度。

      圖2 專屬性試驗Fig 2 Specific test

      2.6 線性關系考察結(jié)果 以葉酸的峰面積(A)對濃度(C)做線性回歸的標準曲線,得到線性方程為A=14551C-15665,R=0.999 8,表明葉酸在 40.0~260.0 μg/L的濃度范圍內(nèi)線性關系良好。

      2.7 精密度試驗結(jié)果 葉酸的日內(nèi)精密度試驗的RSD 為 0.23%(n=6),日間精密度的 RSD 為 0.26%(n=6),表明精密度良好。

      2.8 穩(wěn)定性試驗結(jié)果 自制處方制得的葉酸口腔速溶膜膠液的RSD為0.82%,葉酸對照品溶液的RSD 為 1.44%,供試品溶液的 RSD 為 0.86%,表明葉酸口腔速溶膜膠液、葉酸對照品和供試品溶液室溫放置24 h穩(wěn)定。

      2.9 耐用性試驗結(jié)果 依次變動色譜柱、柱溫[(25±2)℃、(30±2)℃和(35±2)℃]、檢測波長(252 nm、254nm、256nm)、流動相流速(0.9mL/min、1.0mL/min、1.1 mL/min)、流動相比例(有機相-水相=6∶94、8∶92、10∶90)和流動相 pH(6.1±0.1、6.3±0.1、6.5±0.1),其它條件不變測定葉酸含量,其RSD為0.70%。結(jié)果表明,在測定條件有小的變動時,含量測定結(jié)果基本不受影響,該測定方法具有良好的耐用性。

      2.10 回收率試驗結(jié)果 葉酸的平均加樣回收率為99.02%,RSD 為 0.41%,符合要求,詳細測定結(jié)果見表3。

      表3 葉酸的回收率試驗Tab 3 The recovery tests of folic acid

      2.11 含量測定結(jié)果 3批樣品中葉酸的含量測定結(jié)果見表4。

      表4 葉酸的含量測定結(jié)果Tab 4 Content determination of folic acid

      2.12 含量均勻度的測定結(jié)果 根據(jù)測得含量計算A+2.2S=1.42<15.0,表明自制葉酸口腔速溶膜中,葉酸的含量均勻度良好。

      3 討論

      3.1 供試品的制備方法 本研究采用溶劑澆鑄法制備葉酸口腔速溶膜劑,篩選和調(diào)整了幾種輔料的種類與配比,并從成膜性、脫膜性、溶化時限、耐折度等幾個方面考察其特性。所得膜劑外形美觀,柔韌性良好,實現(xiàn)了30 s內(nèi)迅速溶化。相比于傳統(tǒng)的葉酸片劑,該制劑具有速溶起效快、生物利用度高、患者順應性好等優(yōu)點。但該制劑尚存在載藥量較小、對包裝要求較高等缺點,這就需要與其他學科共同發(fā)展,以期克服上述困難,使其應用范圍更加廣泛。

      3.2 溶化時限的測定方法 目前,口腔速溶膜劑的溶化時限測量方法尚未給出官方指導。因此,本研究借鑒 CDER(CenterforDrugEvaluationandResearch)[16]給出的口腔崩解片的指導說明,即崩解時間不超過30 s,來規(guī)范開發(fā)階段的定性指標。

      3.3 研究現(xiàn)狀 本制劑具有口腔速溶膜劑的優(yōu)良特性,制備過程簡單易行,工藝較為成熟,易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,或可為科研工作者提供有益的借鑒。但本研究尚未完成對該制劑的黏性測試、表面pH測試和部分機械性能考察,仍需要進一步補充完善。

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      [16]Center for Drug Evaluation and Research.Guidance and Manuals[EB/OL].https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/Officeof Medical ProductsandTobacco/CDER/ucm269999.html,2014-11-21/2017-06-08

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