術(shù)前外周血NLR與PLR對胃癌預(yù)后的評估價值

趙忠治，王金淼，魏穎，戚峰

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科，天津300052）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，東亞胃癌患者數(shù)占世界總數(shù)近一半，而我國為亞洲高發(fā)地區(qū)[1]。目前，對于胃癌的診斷與治療方案多種多樣，近年來，對于血液指標評估胃癌患者分期與預(yù)后的研究越來越多，包括外周血中血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)的比值（NLR）、血小板與淋巴細胞計數(shù)的比值（PLR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血白蛋白濃度等。本文主要研究術(shù)前血常規(guī)中常見指標對胃癌患者預(yù)后的評估價值。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2008年3月-2016年3月，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院胃腸外科病區(qū)行D2胃癌根治手術(shù)治療的胃癌患者，所有患者均具有完整臨床病理資料及隨訪結(jié)果，術(shù)前半年內(nèi)均無活動性出血、DIC、嚴重感染，創(chuàng)傷、心肺疾病、血液及結(jié)締組織病，未使用過升白細胞或升血小板類藥物等，術(shù)前1周內(nèi)行血常規(guī)檢查且血紅蛋白在13 g/L以上，術(shù)后pTNM分期IB以上行規(guī)律化療。最終納入病例共154例，其中男性 112例（78．2%），女性 42例（27．8%），年齡（62．4±11．3）歲；TNM 分期：I期 19 例，II期 25 例，III期107例，IV期3例（AJCC第七版胃癌TNM分期標準）（表 1）。

1．2 信息采集 初步篩選病例資料后，通過病案系統(tǒng)詳細采集患者臨床病理資料，包括：年齡、性別、發(fā)病部位、腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM病理分期及患者術(shù)前中性粒細胞計數(shù)、血小板數(shù)計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)等。

表1 154名胃癌患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological features of the154 patients with gastric cancer

1.3 隨訪 通過病案系統(tǒng)查詢患者相關(guān)家屬的聯(lián)系方式，主要以電話隨訪為主，每3月至半年隨訪1次，隨訪截止日期為2017年6月1日，生存時間為手術(shù)當天至死亡日期或隨訪截止日期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件和Excel軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，ROC曲線確定NLR及PLR相應(yīng)cutoff值后，根據(jù)相應(yīng)數(shù)值將所有患者分為高PLR組、低PLR組和高NLR組、低NLR組。分析NLR、PLR與臨床病理資料之間的關(guān)系時，計數(shù)資料采取χ2檢驗，計量資料采取U檢驗。采用Log rank檢驗分析比較不同分組患者生存率。分析影響患者預(yù)后獨立風險因素采用多因素COX回歸模型，所有檢驗結(jié)果以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLR及NLR與臨床病理特征分析 根據(jù)圖1中ROC曲線，NLR的曲線下面積為0.702，P值為0.005，95%CI為 0.571-0.832，約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）為 0.402，cutoff值為 1.46；PLR 曲線下面積為 0.701，P 值為 0.005，95%CI為 0.593-0.809，約登指數(shù)為0.288，cutoff值為148。根據(jù)cutoff值將NLR分為高 NLR(≥1.46)組和低 NLR(＜1.46)組；將 PLR分為高 PLR(≥148)組和低 PLR(＜148)組。其中高PLR組共46例，占總?cè)藬?shù)的29.9%，低PLR組共108例，占總?cè)藬?shù)的70.1%；高NLR組共111例，占總?cè)藬?shù)的72%，低NLR組43例，占總?cè)藬?shù)的28%。根據(jù)不同分組（表1），分析各組臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)年齡、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及TNM分期在高低NLR組及高低PLR組中均有顯著差異（P＜0.05），而淋巴結(jié)分期（P=0.02）在高低NLR組中具有顯著差異（P＜0.05）。

圖1 根據(jù)患者的血液指標繪制ROC曲線Fig 1 The ROC curve based on the blood parameters of gastric cancer patients

2.2 影響胃癌患者預(yù)后的單因素分析 共隨訪154位患者，失訪患者12位，納入生存分析的患者共142位，其中63位患者死于胃癌，79位至今存活，隨訪時間為3～111月，中位生存時間為30月，其中1年、3年、5年生存率分別為75%、49%、32%。采用Log rank檢驗單因素分析臨床病理因素不同組別患者預(yù)后情況，其中腫瘤大小（P=0.025）、分化類型（P=0.021）、浸潤深度（P=0.007）、淋巴結(jié)分期（P＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0.001）、TNM 分期（P＜0.001）、PLR（P＜0.001）、NLR（P＜0.001）、手術(shù)方式（P=0.013）為影響胃癌患者預(yù)后的危險因素（表2）。高低NLR組及高低PLR組患者的生存曲線如圖 2、圖 3，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 影響胃癌患者預(yù)后臨床病理特征的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of clinicopathologic factors related to gastric cancer prognosis

圖2 高NLR組與低NLR組生存曲線圖Fig 2 Survival curves of high NLR and low NLR groups

圖3 高PLR組與低PLR組生存曲線圖Fig 3 Survival curves for high PLR group and low PLR group

2.3 影響胃癌患者預(yù)后的多因素分析 采用多因素COX回歸模型多因素分析腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期、PLR、NLR對胃癌患者預(yù)后的影響，其中腫瘤大小（P=0.941）、分化類型（P=0.431）、浸潤深度（P=0.617）、淋巴結(jié)分期（P=0.920）、NLR（P=0.667）P 值大于0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P=0.004）、TNM 分期（P=0.005）、PLR（P=0.001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能為影響胃癌預(yù)后的獨立危險因素（表 3）。

表3 影響胃癌患者預(yù)后臨床病理特征的多因素分析Tab 3 Multivariate analyses of clinicopathologic factors related to gastric cancer prognosis

3 討論

炎癥在眾多類型腫瘤的發(fā)病機制及進展過程中發(fā)揮著重要作用[2]，近年來，多項研究證明炎癥反應(yīng)與腫瘤術(shù)后的生存率密切相關(guān)[3-4]。癌細胞內(nèi)外炎癥刺激與其增殖有關(guān)，癌細胞通過調(diào)節(jié)內(nèi)在的炎癥基因產(chǎn)生釋放促炎因子和趨化因子（如GCSF、IL-1、IL-6）抑制細胞免疫并促進癌細胞生長，而外在的慢性炎癥反應(yīng)是促進腫瘤增殖的微環(huán)境[5]。外周血中性粒細胞、淋巴細胞及血小板數(shù)目的異常為癌細胞提供增殖的微環(huán)境，中性粒細胞及巨噬細胞釋放的VGFR、HGF、IL-6、IL-8 及血小板釋放 VGFR、PF4、TGF-β、PDGF等因子在一定程度上能夠促進腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，淋巴細胞數(shù)目反映機體免疫狀態(tài)，一般認為相對高水平中性粒細胞及血小板有利于促炎反應(yīng)，相對低水平淋巴細胞抑制細胞免疫過程。目前多項研究報道了NLR及PLR與食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)[3，6]。

NLR可以反映機體腫瘤炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)，高水平的NLR提示炎癥指標朝向利于腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的方向，而低水平的NLR可能提示預(yù)后相對較好。Zhao等[4]回顧性分析了378名進展期惡性腫瘤（包括胃腸道、甲狀腺、泌尿系、頭頸部等惡性腫瘤）患者，通過多因素分析臨床病理特征與生存率的關(guān)系，結(jié)果顯示NLR為影響進展期惡性腫瘤患者預(yù)后的獨立危險因素。NLR值可能影響腫瘤患者的治療方案，近年來，由于化療的副反應(yīng)較大，關(guān)于簡化癌癥患者的治療方案也受到重視，對于進展期的患者，化療可以使一些NLR增高的患者指標逐漸降低并恢復(fù)正常，可能有利于患者的預(yù)后，對于NLR恢復(fù)正常的患者，簡化或者早期終止化療方案可能會提高患者的生存質(zhì)量[7]。

PLR在一定程度上反映與腫瘤細胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)。增殖的腫瘤細胞會產(chǎn)生并釋放IL-1、IL-6促進血小板過度增生[8]。在腫瘤的微環(huán)境中，大量的血小板可以釋放相應(yīng)因子（如VEGF）促進腫瘤細胞的生長。淋巴細胞在抑制腫瘤細胞增殖及免疫逃逸中有著不可替代的作用。淋巴細胞的減少會引起淋巴細胞相關(guān)的免疫反應(yīng)減弱。因此，血小板增多及淋巴細胞減少會使免疫機制相對減弱，也利于腫瘤的轉(zhuǎn)移，從而影響癌癥患者的預(yù)后。單純血小板增多或淋巴細胞減少可能不能全面反映全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，所以采用NLR來評估可能相對合理[9-10]。

高水平的NLR及PLR與腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，并影響患者的預(yù)后。多數(shù)研究認為NLR為影響胃癌患者預(yù)后的獨立危險因素[11-12]，而對于PLR是否可以作為影響胃癌預(yù)后的獨立危險因素，目前研究尚未有一致性的結(jié)論[13]。進展期胃癌患者，大量癌細胞周圍的炎癥反應(yīng)會引起高水平的NLR。Shimada等[12]回顧性分析了1 028名胃癌患者認為NLR為影響胃癌術(shù)后生存率降低的獨立危險因素。而Wang等[14]回顧性分析了324名胃癌患者認為，PLR不能用于評價胃癌預(yù)后，NLR可以用于評價胃癌預(yù)后但不能作為影響胃癌預(yù)后的獨立危險因素。一項Meta分析總共納入13項臨床研究共6 280名患者，認為高水平的PLR與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且可以用來評估胃癌患者的OS(總生存率)，但不能評估 DFS（無病進展率）[15]。

對于評價胃癌患者預(yù)后的炎癥指標尚未有一致性的結(jié)論證明何種指標相對合理，Sun等[16]回顧性分析了305名I、II期行根治性手術(shù)治療的胃癌患者，通過比較各種炎癥指標NLR、PLR、PLTNLR、NLR-PLR認為NLR-PLR能更好地評價患者的總生存率。本研究回顧性分析154名胃癌術(shù)后患者，認為腫瘤大小、分化類型、浸潤深度、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期、PLR、NLR可以用來評價患者預(yù)后，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、TNM分期、PLR可能為影響預(yù)后總生存率的獨立危險因素。慢性炎癥對腫瘤的發(fā)展尤其是侵襲轉(zhuǎn)移有促進作用，NLR、PLR可以反應(yīng)機體免疫狀態(tài)及腫瘤狀態(tài)，且檢測方便宜行，為術(shù)前評估腫瘤風險、判斷預(yù)后等提供了比較快捷方便的方法，但由于尚未有一致性結(jié)論，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

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