辛伐他汀緩釋片的制備工藝研究

姜 帆，李 鑫*，張文君，沈韻桐，李建澤

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076；2.哈爾濱凱程制藥有限公司，哈爾濱150001；3.江漢大學(xué)文理學(xué)院，武漢430056)

辛伐他汀是用于治療高脂血癥的首選藥之一，對(duì)原發(fā)性高血脂癥、純合子家族性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、伴有脂肪肝的高血脂癥、老年人高膽固醇血癥和腎病綜合征等均有很好的治療效果[1-2〗.其為土曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的合成衍生物，是羥甲基戊二醜輔酶還原酶抑制劑，通過抑制還原酶肝細(xì)胞合成膽固醇的限速酶的作用，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，用于控制血液中膽固醇的含量.目前，國內(nèi)上市的相關(guān)產(chǎn)品主要包括原料藥、片劑、膠囊和滴丸.由于該藥需要長時(shí)間服用，使用十分不便，目前市面上存在的幾種劑型不能很好的解決這一問題.故因此本文擬開發(fā)一種新的藥物劑型，將其制成緩釋片，改變?cè)袆┬头貌槐愕葐栴}，旨在減少服藥次數(shù)，提高患者適應(yīng)性.將為臨床用藥提供更多種選擇[3-4〗.

1 儀器與試藥

SL102N電子分析天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司)，78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，RCZ-6B3型藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)，DP30單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司)，氧化苦參堿 (西安瑞林生物科技有限公司)，羧甲基淀粉鈉 (山東省天利藥用輔料有限公司)，低取代羥丙基纖維素(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，聚維酮、卡波姆934、卡波姆974、卡波姆940(源葉生物)，十八醇(上海品純?cè)噭┯邢薰?.

2 辛伐他汀緩釋片的制備工藝研究

2.1 辛伐他汀緩釋片單因素考察

稱取一定量的辛伐他汀粉末，將十八醇過80目篩后，與稱好的辛伐他汀粉末混合起來，使其在60 ℃水浴鍋的水浴條件下呈現(xiàn)熔融狀態(tài)，電動(dòng)攪拌器持續(xù)攪拌1 h，迅速固化于冰水混合物中，全部固化后，冷凍于-20 ℃冰箱內(nèi)，4 h后，真空干燥器置于室溫環(huán)境中干燥，干燥時(shí)間24 h，然后研缽研細(xì)，過篩80目，即制備成辛伐他汀-十八醇固體分散體.將制備的固體分散體與卡波姆按比例混勻，加入潤滑劑硬脂酸鎂，制備腸黏附型緩釋片.

2.1.1 黏附性能考察

利用自制裝置測(cè)定黏附力(如圖1)，在背面帶掛鉤的聚氯乙烯薄片b(2 cm×2 cm)上用502膠水固定一面片劑，并在其背面掛鉤上掛一塑料袋，取一小段的小腸組織，在同規(guī)格的薄片a上用502膠水固定一面小腸組織.片劑表面上滴加5滴生理鹽水，濕潤10 min，固定在薄片a的小腸組織上，給予0.5 kg壓力于片劑表面，時(shí)間6 min，豎直固定薄片a的掛鉤，按照特定速度以貯水瓶c向b掛鉤下的塑料袋內(nèi)加水，片劑與黏膜分開時(shí)停止加水，取下脫落部分，稱取脫落部分的質(zhì)量，便測(cè)得了最大體外黏附力.

圖1 黏附力自制裝置

2.1.2 卡波姆型號(hào)對(duì)辛伐他汀緩釋片黏附能力的影響

處方中其他條件保持一致，稱取相同質(zhì)量不同型號(hào)的卡波姆，采用等量遞增法混合均勻，制備辛伐他汀黏附型緩釋片，以黏附性能為考察指標(biāo)，確立卡波姆型號(hào).實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.

卡波姆型號(hào)934974940黏附性/g55.1±0.241.3±0.438.2±0.2

由表1可知，卡波姆934黏附能力較好，故黏附片輔料選用卡波姆934.

2.1.3 十八醇與卡波姆比例對(duì)辛伐他汀緩釋片黏附性的影響

稱取比例為1∶0、0∶1、1∶1、1∶2、2∶1、3∶1、4∶1的十八醇與卡波姆，處方中其他條件保持一致，等量遞增法均勻混合，制備辛伐他汀黏附型緩釋片，以黏附性能為考察因素，確定十八醇與卡波姆的比例范圍.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2.

比例0∶11∶21∶12∶13∶14∶11∶0黏附性/g34.7±0.443.4±1.148.4±1.057.2±1.256.1±0.943.5±0.617.8±0.2

由表2可知，配比在1∶1與4∶1之間十八醇-卡波姆時(shí)，有較好黏附能力.

2.1.4 十八醇與卡波姆比例對(duì)辛伐他汀緩釋片釋放的影響

稱取0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、1∶0不同比例的十八醇與卡波姆，處方中其他因素保持一致，等量遞增法均勻混合，制備辛伐他汀黏附型緩釋片，考察不同比例的十八醇與卡波姆的對(duì)辛伐他汀累積釋放度影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3、圖2.

t/h累積釋放度/%1∶21∶12∶13∶14∶11∶00000000113.1±0.121.3±0.226.6±0.631.3±0.336.5±0.843.6±0.5220.2±0.629.2±0.639.2±0.445.1±0.453.7±1.363.2±1.2428.4±0.442.1±0.457.6±3.168.3±2.581.4±1.789.4±2.3532.6±0.947.3±0.765.2±1.476.6±1.389.5±2.591.7±2.7635.1±0.251.1±1.372.4±2.181.8±2.392.4±3.291.7±1.1838.8±0.356.6±1.481.6±2.391.4±0.893.2±2.992.1±0.3

圖2 十八醇與卡波姆比例對(duì)緩釋片釋

由圖3可知，配比為2∶1、3∶1、4∶1的十八醇-卡波姆，釋放曲線滿足實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)條件.

2.1.5 潤滑劑用量對(duì)辛伐他汀緩釋片釋放的影響

因?yàn)楸咎幏街苽涞钠じ叫暂^強(qiáng)，所以為避免出現(xiàn)粘沖的情況，需選用相對(duì)量多的硬脂酸鎂做潤滑劑，其他因素保持一致，硬脂酸鎂含量為0.5%、1%、2%、3%，制備辛伐他汀腸黏附型脈沖片的腸黏附片，以累積釋放度為考察指標(biāo)，考察不同用量的潤滑劑硬脂酸鎂對(duì)釋放產(chǎn)生的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4、圖3.

t/h累積釋放度/%0.512300000133.4±0.129.6±0.225.4±0.419.8±0.1252.6±1.345.7±0.838.7±1.129.6±0.3476.2±1.168.4±1.259.4±1.348.3±1.5585.5±2.376.2±1.368.7±2.657.4±1.6691.7±0.383.8±1.476.3±1.466.6±1.1891.8±0.592.5±2.388.8±1.379.7±1.2

圖3 潤滑劑用量對(duì)緩釋片釋放的影響

由表4、圖3可知，釋放度隨硬脂酸鎂增多而減慢，硬脂酸鎂質(zhì)量分?jǐn)?shù)在0.5%～2%時(shí)，釋放效果較好.

2.1.6 片硬度對(duì)辛伐他汀緩釋片釋放的影響

采用壓片力度為5～6 N、7～8 N、9～10 N，制備緩釋片，以藥物累積釋放度為考察指標(biāo)，考察藥物釋放受壓片壓力產(chǎn)生的影響.片硬度對(duì)緩釋片釋放影響見表5、圖4.

t/h累積釋放度/%5～6N7～8N9～10N0000129.3±0.522.6±0.213.4±0246.2±0.738.5±0.326.6±0.4468.4±1.259.3±1.747.5±0.6576.2±2.369.5±1.256.4±1.3683.4±1.476.4±0.862.6±0.4892.5±0.687.3±2.571.6±1.3

圖4 片硬度對(duì)緩釋片釋放的影響

由圖4可知，藥物釋放度隨片硬度增加而減慢，當(dāng)片硬度在5～6N左右時(shí).累積釋放量滿足實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求.

2.2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化辛伐他汀緩釋片處方工藝

選取三因素為主藥含量，十八醇與卡波姆比例，硬脂酸鎂用量，建立三因素三水平的正交設(shè)計(jì)，方差分析正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果，篩選出的最佳處方，制備三批辛伐他汀緩釋片，分別測(cè)定片的累積釋放度[5-7〗.因素水平見表6、7.

表6因素水平表

水平因 素十八醇卡波姆比例(A)硬脂酸鎂%(B)片硬度/N(C)12∶10.54～523∶115～634∶126～7

綜合評(píng)分2、4、8 h的累積釋放度，利用加權(quán)相加計(jì)算評(píng)分結(jié)果.本實(shí)驗(yàn)將各點(diǎn)權(quán)重設(shè)為1.方法如下：2 h累積釋放度45%，公式為P2-45%；4 h累積釋放度65%，公式為P4-65%；8 h累積釋放度93%，公式為P8-93%，總公式為：

L=|P2-45%|×100+|P4-65%|×100+

|P8-93%|×100.

釋放能力越強(qiáng)L值越小.

表7正交實(shí)驗(yàn)安排表

試驗(yàn)號(hào)ABCL111120.7212216.8313321.342126.252237.1623110.9731317.3832113.5933211.6Ⅰ119.60014.73315.033Ⅱ28.06712.46711.533Ⅲ314.13314.60015.233R11.5332.2663.700

正交試驗(yàn)方差分析結(jié)果，如表8.

表8方差分析表

方差來源偏差平方和自由度方差F比F臨界值顯著性A199.707299.85325.57419.000P<0.05B9.70724.8531.00019.000C25.980212.9902.67619.000

由極差分析結(jié)果確定對(duì)結(jié)果影響順序?yàn)锳>C>B，方差分析結(jié)果顯示因素A有顯著性影響，最終確定最優(yōu)處方工藝為A2B2C2，即十八醇與卡波姆934比例為3∶1，硬脂酸鎂用量為1%，硬度5～6N.最優(yōu)工藝處方驗(yàn)證，如表9，圖5.

t/h累積釋放度(%)第一批第二批第三批0000130.3±0.329.6±0.430.4±0.7246.4±0.445.3±0.244.6±1.2465.7±1.165.6±0.866.3±0.7573.9±0.772.7±1.274.2±1.4680.2±2.378.5±1.380.8±0.3893.5±1.494.4±0.393.6±1.2L2.12.62.5

圖5 腸黏附片最佳工藝處方驗(yàn)證

由表9、圖5可知該處方工藝重現(xiàn)型較好，釋放情況與實(shí)際相符，確定此為最佳工藝.

3 腸黏附片的釋藥模型和釋放機(jī)制研究

選取一級(jí)動(dòng)力學(xué)、零級(jí)動(dòng)力學(xué)、Ritger-Peppas方程和Higuchi模型，對(duì)釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，確定藥物釋放模型，結(jié)果見表10.

表10模型擬合方程

模型擬合方程r值Higuchi模型Q=33.442t1/2-1.55680.9993零級(jí)動(dòng)力學(xué)Q=10.922t+14.8610.9630一級(jí)動(dòng)力學(xué)lnQ=0.4141t+1.97730.7437Ritger-Peppas方程lnQ=1.9362lnt0.8457

由表10可知，Higuchi方程的擬合效果最好，說明辛伐他汀緩釋片的釋放符合Higuchi方程.證明緩釋片的釋放機(jī)理為骨架溶蝕型.

利用Ritger-Peppas方程對(duì)本實(shí)驗(yàn)釋放度數(shù)據(jù)擬合，通過n值判斷片劑的釋藥機(jī)制，方程為：lnQ=1.936 2lnt，n=1.936 2.n>0.89，亦確定骨架溶蝕機(jī)制為本制劑的釋放機(jī)制.

4 討 論

本制劑通過生物黏附技術(shù)制成緩釋片，可以增加腸道的吸收，可以達(dá)到減少給藥次數(shù)，提高生物利用度，使其使用更方便的目的.本文通過對(duì)卡波姆型號(hào)對(duì)緩釋片黏附力的影響研究發(fā)現(xiàn)緩釋片黏附力跟卡波姆型號(hào)相關(guān)度很高，提示我們使用時(shí)應(yīng)對(duì)卡波姆型號(hào)尤為注意.在對(duì)十八醇與卡波姆的比例篩選實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)隨著十八醇用量比例的增加，制劑黏附力逐漸增加，在3∶1時(shí)達(dá)到最大，而后下降；而釋放速度卻明顯加快.說明材料之間的比例對(duì)制劑的成形性有較大的影響.最終確定的最優(yōu)工藝處方為硬脂酸鎂用量1%、硬度5～6 N、十八醇與卡波姆的比例為3∶1，經(jīng)模型擬合確定釋放為骨架溶蝕型.制劑處方達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，具有良好重現(xiàn)性，可用于工業(yè)生產(chǎn).

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