中樞尼古丁乙酰膽堿受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)性

朱洲海 夭建華 白 潔 張嫻文

(云南中煙工業(yè)有限責任公司，云南 昆明 650106)

尼古丁乙酰膽堿受體(nARhR)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達，內(nèi)源性乙酰膽堿和外源性尼古丁可作用于該受體，從而調(diào)節(jié)腦活性和生理功能。中樞的尼古丁受體激活后誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加，激活細胞內(nèi)信號傳導途徑，抑制炎癥反應，從而保護神經(jīng)元免于損傷，在抵抗帕金森病(PD)、改善認知功能等中起重要作用。本文對中樞型尼古丁受體的結(jié)構(gòu)、分布及其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性進行綜述。

1 nAChR的結(jié)構(gòu)與分類

nAChR是細胞膜上的五亞基配體門控離子通道受體，可被乙酰膽堿和尼古丁激活，激活后的nAChR導致Na+、K+和Ca2+等離子流通〔1〕。nAChR分為中樞型和外周型，中樞型nAChR包括腦的nAChR和神經(jīng)節(jié)的nAChR。目前認為，中樞型nAChR至少含有α2～10，β2～4 12種亞單位，每種亞單位由不同的基因編碼，這些亞單位的不同組合表現(xiàn)出不同的藥理學和生理學特征。因此，當不同的nAChR亞型與相同配體結(jié)合時可表現(xiàn)出不一樣的親和力及離子通透性。nAChR上的α亞單位是激動劑的結(jié)合部位，β亞基為結(jié)構(gòu)亞基，維持受體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。nAChR分布在突觸前和突觸后，突觸前nAChR激活后，Na+的內(nèi)流使膜去極化，從而開放電壓門控Ca2+通道，屬于正反饋調(diào)節(jié)〔2〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最多的是α4β2 nAChR和α7 nAChR兩種受體亞型，其中α4β2 nAChR幾乎在整個神經(jīng)系統(tǒng)都有分布，而α7 nAChR亞型只在大腦皮層、下丘腦、海馬及一些腦干核團中分布較多〔3〕。α7 nAChR在海馬和皮層神經(jīng)元表達，在記憶的形成中起重要作用。α7 nAChR作為突觸后受體介導了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，也可作為突觸前調(diào)質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、去甲腎上腺素〔4〕。

2 nAChR與神經(jīng)營養(yǎng)因子

nAChR的激活可誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁和nAChR激動劑可增加大腦及紋狀體中多巴胺(DA)能神經(jīng)元的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)-2和神經(jīng)生長因子(NGF)的mRNA和蛋白表達水平，進而對黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元起保護作用。體外培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元和小鼠黑質(zhì)，DA D3 受體 (D3R)可與nAChR的β2亞基結(jié)合，形成D3R-nAChR復合物，對DA神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用〔5〕。

3 nAChR與神經(jīng)炎癥反應

α7 nAChR可通過酪氨酸激酶(JAK)/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子 (STAT) 和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/ 蛋白激酶B(PKB)信號通路，促進小膠質(zhì)細胞向M2型轉(zhuǎn)變，抑制炎癥因子白細胞介素(IL)-1和IL-6的升高，促進抗炎因子IL-4和IL-10的表達，減輕脂多糖(LPS)誘導的炎癥反應，產(chǎn)生腦保護作用。研究表明尼古丁通過激活α7 nAChR抑制LPS誘導的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、IL-1β、一氧化氮合成酶(NOS)、Toll樣受體(TLR)4 mRNA表達水平〔6〕。在原代培養(yǎng)的小膠質(zhì)細胞，α7 nAChR可抑制LPS誘導的質(zhì)子電流，進而抑制炎癥反應〔7〕。α7 nAChR還可通過Akt / NF-κB信號通路通抑制LPS誘導的炎癥因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)，激活α7 nAChR 能降低LPS誘導小鼠海馬區(qū)的NF-κB和CD11b基因表達與小膠質(zhì)細胞活化，減輕小鼠的痛覺過敏和刺激性疼痛〔9〕。

4 nAChR與PD

研究表明，nAChRs與PD相關(guān)，nAChRs激活后引起細胞內(nèi)信號傳導途徑激活，起到神經(jīng)保護作用，例如尼古丁和其他nAChR激動劑通過激活α4β2 nAChR、α6β2 nAChR和α7 nAChR，抑制DA能神經(jīng)元損傷，從而減輕或阻止PD的發(fā)生發(fā)展〔10〕。還有研究表明，激活β2 nAChR和α7 nAChR可降低6 -羥基多巴胺(6-OHDA)，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)，魚藤酮，百草枯，冰毒，谷氨酸對小鼠、大鼠和靈長類動物的神經(jīng)元損傷〔11〕，選擇性α7mAchR拮抗劑或siRNAα7 nAChR敲降可增加1-甲基-4-苯基 (MPP+)所致SH-SY5Y細胞的毒性作用。內(nèi)源性α7 nAChR可通過Wnt /β-catenin信號通路保護DA能神經(jīng)元，而α7 nAChR基因敲除小鼠表現(xiàn)嚴重運動障礙和DA能神經(jīng)元丟失及紋狀體DA的釋放減少〔11〕。nAchR激動劑可增加nAchR離子通道對Ca2+的通透性，從而激活蛋白激酶(PK)C、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ，促進中腦DA能神經(jīng)元的存活，在α7 nAChR缺失或突變小鼠中，尼古丁通過Ca2+/CaM/PI3K信號通路的神經(jīng)元保護作用則被抑制〔12〕。尼古丁可通過α7 nAChR/PI3K/Trx-1抑制DA能神經(jīng)元中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)和未折疊蛋白反應(UPR)，抑制MPTP所致的DA能神經(jīng)元酪氨酸羥化酶(TH)表達降低，改善MPTP引起的小鼠運動障礙和肢體損傷〔13,14〕。

5 α7 nAChR與認知障礙

最近的研究表明，α7nAChR缺失的小鼠可導致記憶障礙，α7 nAChR 的激動劑和陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以作為認知障礙的治療靶點〔4〕。研究表明，電針刺激可上調(diào)大鼠海馬中α7 nAChR表達 ，降低炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-1β的表達，改善手術(shù)后大鼠認知障礙的學習和記憶能力〔15〕。

6 nAChR與阿爾茨海默病(AD)

研究證實，α7 nAChRs缺失可以改善AD模型小鼠認知缺陷和突觸病變〔16〕，α7 nAChRs的激動劑尼古丁及衍生物通過抗感染、抑制異常蛋白聚集及改善突觸的功能從而抑制AD的發(fā)展〔17〕。β-淀粉樣蛋白(Aβ)40可以通過抑制α7 nAChRs的下游信號通路ERK1/2，抑制α7 nAChRs的神經(jīng)保護作用〔18〕。nAChR受體的拮抗劑可阻斷加蘭他敏抑制Aβ的毒性作用〔19〕。尼古丁可以通過α7 nAChR/Wnt/β-catenin通路減少神經(jīng)干細胞的受損，增強AD的治療效果〔20〕。

7 α7 nAChR 與抑郁行為

海馬區(qū)的α7 nAChR的表達與小鼠的抑郁行為有關(guān)，且與性別有關(guān)〔21〕。有研究報道，尼古丁或尼古丁受體激動劑可以改善抑郁行為和情緒低落〔22〕。在嗅覺切除的大鼠抑郁模型中,知母皂苷元可以通過增加 α4 nAChR和α7 nAChR在海馬的表達改善抑郁癥狀〔23〕。然而，有研究報道在 α7 nAChR敲除小鼠中BDNF/TrκB信號通路增強，從而抵抗抑郁樣行為〔24〕。此外，有研究報道nAChR多種受體與抑郁行為有關(guān)，而降低 β2 nAChRs 可以改變抑郁樣行為〔25〕。

綜上，nAChRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，而激活中樞nAchR可增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，激活細胞內(nèi)信號傳導通路，降低神經(jīng)炎癥，保護神經(jīng)元，促進DA釋放，從而抑制PD，改善認知功能，減少抑郁行為，因此，中樞nAChRs可以成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶點。

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