雄激素受體在激素受體陽(yáng)性乳腺癌中表達(dá)及意義

侯海琴 王曉珍 夏永寧 趙 剛

(吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

乳腺癌在所有女性惡性腫瘤中的發(fā)病率居于首位，近年還有明顯升高趨勢(shì)，而乳腺癌的死亡率居于第二，僅次于肺癌〔1〕，迫切需要尋找更多治療方法減少乳腺癌的發(fā)病率，降低死亡率。雄激素受體(AR)在人體組織中表達(dá)廣泛。相對(duì)于全身組織，AR在乳腺癌組織中的表達(dá)位于第三〔2〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80%～90%原發(fā)性乳腺癌組織中檢測(cè)到AR表達(dá)，高于雌激素受體(ER)的表達(dá)(50%～80%)〔3〕。近年有研究表明雄激素及其受體對(duì)于乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要作用。多項(xiàng)研究〔2，4，5〕表明AR在不同乳腺癌亞型中具有差異表達(dá)：luminalA型AR表達(dá)占55%～92%，luminalB型45%～89%，人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her)-2過(guò)表達(dá)型28%～76%，三陰性乳腺癌(TNBC)22%～39%。由此可見(jiàn)，AR在luminal型乳腺癌中表達(dá)相對(duì)較高，所以，luminal型乳腺癌最有可能從AR的相關(guān)治療中獲益。

1 AR的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

AR與ER、孕激素受體(PR)、糖皮質(zhì)激素同屬類固醇激素受體家族。AR編碼基因位于Xq11-12，其基因編碼的多肽分子量為110 kD。AR作為一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，由4個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，包括N-末端結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合域、鉸鏈與配體結(jié)合域。未結(jié)合配體的AR在胞質(zhì)中能與熱休克蛋白(HSP)結(jié)合。按照AR被激活的方式，將AR的作用機(jī)制分為雄激素依賴性和非雄激素依賴性機(jī)制(活化)。雄激素依賴性機(jī)制：當(dāng)配體如睪酮或5α雙氫睪酮等與AR結(jié)合后，AR被激活，HSP解離，AR進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)形成二聚體，AR的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與核內(nèi)DNA雄激素應(yīng)答元件結(jié)合，并招募其他輔助因子、抑制因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。非雄激素依賴機(jī)制：當(dāng)配體如睪酮或5α雙氫睪酮等激活A(yù)R，AR通過(guò)誘導(dǎo)JANUS激酶(JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3、絲裂原活化蛋白酶(MAPK)、NOTCH和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物(AKT)信號(hào)通路〔6，7〕，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白并進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，此種調(diào)節(jié)方式下AR并沒(méi)有進(jìn)入細(xì)胞核直接調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。AR還可引起細(xì)胞質(zhì)信號(hào)級(jí)聯(lián)快速啟動(dòng)，激活蛋白激酶A、蛋白激酶C和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)AR與膜結(jié)合蛋白如Src結(jié)合，通過(guò)磷酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)間接調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄〔8〕。

2 AR和ER、PR在乳腺癌中的關(guān)系

雖然AR和ER在ER陽(yáng)性乳腺癌中的相互作用仍在研究中，但可以肯定的是關(guān)于AR和ER在乳腺癌細(xì)胞系的相互作用有不同的作用機(jī)制。于琦等〔9〕對(duì)ER+的MCF-7和ER-的MDA-MB-453乳腺癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)雄激素二氫睪酮(DHT)作用后，檢測(cè)AR蛋白表達(dá)均增加，結(jié)果表明DHT通過(guò)AR抑制ER+MCF-7和ER-MDA-MB-453乳腺癌細(xì)胞周期由G1期到S期轉(zhuǎn)化，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。同時(shí)，朱藹瑜等〔10〕通過(guò)檢測(cè)抑癌基因 p53、p73 及p21在ER+MCF-7乳腺癌細(xì)胞株的表達(dá)也證明AR可通過(guò)上調(diào)抑癌基因p53、p73、p21 表達(dá)抑制ER+乳腺癌細(xì)胞增殖促進(jìn)凋亡。在ER+/AR+乳腺癌細(xì)胞中，AR結(jié)合配體被激活后，與結(jié)合配體的ER競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核內(nèi)雌激素相關(guān)的應(yīng)答元件，抑制ER轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔11〕；相反，在ER-/AR+細(xì)胞中，由轉(zhuǎn)錄因子FOXA1介導(dǎo)AR進(jìn)入核內(nèi)，促進(jìn)下游基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖〔12〕。最初只是研究AR與ER表達(dá)陽(yáng)性或陰性之間的相互作用，目前已有很多關(guān)于AR對(duì)不同形式ER調(diào)控作用的研究，產(chǎn)生了不同的生物學(xué)作用。

Panet-Raymond等〔13〕利用酵母和哺乳動(dòng)物雙雜交系統(tǒng)證明介導(dǎo)AR和ERα之間相互作用的區(qū)域是在ERα的C端配體結(jié)合區(qū)和AR的N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)或AR全長(zhǎng)，而AR與ERβ之間無(wú)相互作用。Peters等〔3〕研究結(jié)果表明，雄激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用主要是通過(guò)AR而不是間接機(jī)制如激素代謝、非基因的類固醇信號(hào)傳導(dǎo)或非配體的受體激活作用。體外研究中，DHT需要通過(guò)全長(zhǎng)AR而非短截體AR抑制ERα。在目前研究〔3〕中的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，野生型AR或突變型AR，都可以抑制ERα活性，這意味著雄激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的影響主要來(lái)自抑制ERα的信號(hào)通路而不是通過(guò)激活A(yù)R靶基因。Lundin等〔14〕認(rèn)為AR結(jié)構(gòu)改變減少了對(duì)ERα信號(hào)通路的抑制，三苯氧胺(TAM)的應(yīng)用抑制了雌激素依賴的乳腺癌細(xì)胞的增殖。目前更新的研究方向是AR在體外可以結(jié)合到雌激素反應(yīng)元件(ERE)，在體內(nèi)結(jié)合內(nèi)源性ERα的一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，進(jìn)而抑制ERα活性，并且AR的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)是AR抑制ERα活性所必需的結(jié)構(gòu)〔3〕。盡管確切的證據(jù)還沒(méi)有，但前列腺癌細(xì)胞中AR結(jié)合的位點(diǎn)可以直接與乳腺癌細(xì)胞中ER結(jié)合位點(diǎn)重疊〔15〕。Lanzino等〔16〕利用免疫共沉淀法研究發(fā)現(xiàn)在MCF-7細(xì)胞中AR和ERα均可與共激活因子ARA70結(jié)合而被激活，但對(duì)控制細(xì)胞增殖的作用不同。ARA70作為共激活因子，在MCF-7(ER+)細(xì)胞中，ARA70與ERα結(jié)合，增強(qiáng)ERα轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而在MCF7-AR過(guò)表達(dá)細(xì)胞中，ARA70轉(zhuǎn)向結(jié)合AR，提高AR對(duì)ERα信號(hào)的抑制作用，增強(qiáng)AR的抗細(xì)胞增殖的能力。Lanzino等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)MCF-7細(xì)胞中AR的抗增殖作用通過(guò)一個(gè)核受體DAX1介導(dǎo)直接下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1來(lái)實(shí)現(xiàn)。

一項(xiàng)研究〔18〕利用AR激動(dòng)劑米勃龍(一種合成的非代謝雄激素)抑制ER+的MCF-7和Zr75乳腺癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)上調(diào)ERβ mRNA和蛋白的表達(dá)，經(jīng)AR拮抗劑羥基氟他胺處理后，MCF-7和Zr-75乳腺癌細(xì)胞中上調(diào)ERβ mRNA和蛋白表達(dá)的作用被完全逆轉(zhuǎn)，故認(rèn)為激活的AR上調(diào)ERβ mRNA和蛋白的表達(dá)。人類ERβ啟動(dòng)子區(qū)包含多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，如轉(zhuǎn)錄激活子蛋白(AP)-1、八聚體轉(zhuǎn)錄因子(OCT)-1、GATA和雄激素反應(yīng)元件(ARE)等。利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)發(fā)現(xiàn)激活的AR，通過(guò)ERβ啟動(dòng)子區(qū)的ARE,上調(diào)ERβ的表達(dá)和活性，而且對(duì)乳腺癌 MCF-7(AR+/ER+α) 和 MDA-MB-231(AR+/ER-α)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)AR均可通過(guò)ARE上調(diào)ERβ的表達(dá)和活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。當(dāng)ERβ基因沉默后，米勃龍不再具有抗增殖作用，可見(jiàn)ERβ的表達(dá)水平與米勃龍抗增殖作用相關(guān)。ERβ已被證明通過(guò)抑制c-myc基因的轉(zhuǎn)錄抑制人乳腺癌細(xì)胞增殖，cyclinD1和cyclinA基因增加細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21WAF1/CIP1和p27Kip1的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G2期。沉默ERβ基因表達(dá)，降低p21蛋白和mRNA的表達(dá)，同時(shí)增加cyclinD1蛋白和mRNA的表達(dá)，說(shuō)明雄激素抗增殖作用與ERβ的表達(dá)水平相關(guān)〔18〕。Cops等〔19〕研究米勃龍抗增殖作用是通過(guò)AR和PR介導(dǎo)產(chǎn)生。PRA和PRB在同一基因的不同的啟動(dòng)子區(qū)表達(dá)。PRB主要占據(jù)孕激素應(yīng)答基因位點(diǎn)，PRA具有較強(qiáng)的阻遏類固醇激素受體轉(zhuǎn)錄的作用，包括ERα、PRB、AR。在AR+/PR-乳腺癌MCF-7細(xì)胞中，米勃龍抑制雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用較?。坏贏R+/PR+細(xì)胞MCF-7m11PRA中，米勃龍有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞MCF-7m11PRA增殖的作用，并且使用AR拮抗劑比卡魯胺處理MCF-7m11PRA后，并不能逆轉(zhuǎn)米勃龍的抗增殖作用。因此PRA高表達(dá)可以增強(qiáng)米勃龍對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用，且米勃龍的抗增殖作用不被AR拮抗劑所逆轉(zhuǎn)。

Mohammed等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)孕酮缺乏誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖的潛能，相反在雌激素驅(qū)動(dòng)的情況下孕激素有抗增殖作用。進(jìn)一步將T-47D細(xì)胞(ER+α/PR+)給予孕酮和他莫昔芬處理，發(fā)現(xiàn)雌激素誘導(dǎo)的T-47D細(xì)胞的生長(zhǎng)獲得最大限度的抑制，腫瘤明顯縮小,證明孕激素可以拮抗雌激素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖。

根據(jù)上述研究，ER受體形式不同，AR的調(diào)節(jié)作用也不同，AR通過(guò)不同作用機(jī)制抑制ERα的表達(dá)，促進(jìn)ERβ的表達(dá)，同時(shí)PR也抑制ERα的表達(dá)，其中PRA的表達(dá)也增強(qiáng)了AR抗增殖作用。

3 AR誘導(dǎo)激素治療產(chǎn)生耐藥的機(jī)制

目前對(duì)原發(fā)性ER+乳腺癌，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案主要是采用TAM或芳香化酶抑制劑(AIs)。但不幸的是，30%～50%的病例顯示內(nèi)分泌治療起初就有原發(fā)耐藥或隨時(shí)間推移出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥〔21，22〕。第2版晚期乳腺癌國(guó)際指南共識(shí)(ABC2)〔23〕將原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療不超過(guò)2年或者晚期一線內(nèi)分泌治療不超過(guò)6個(gè)月即出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展。繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療超過(guò)2年或者結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或者一線內(nèi)分泌治療超過(guò)6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展。

值得注意的是，研究表明無(wú)論是體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，AIs或TAM治療管腔型乳腺癌產(chǎn)生耐藥的過(guò)程與AR有關(guān)。AR在乳腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)均可導(dǎo)致TAM和AIs耐藥〔24，25〕。研究〔26〕發(fā)現(xiàn)，與TAM敏感的原發(fā)腫瘤組相比，在TAM耐藥轉(zhuǎn)移瘤組中檢測(cè)到高表達(dá)AR(P=0.001 7)。利用mRNA熒光定量PCR(qRT-PCR)技術(shù)，檢測(cè)了AR在TAM敏感和耐藥腫瘤細(xì)胞組中的表達(dá)水平，表明TAM耐藥組中AR表達(dá)水平往往更高，盡管定量分析沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)，但ERα在TAM耐藥組中表達(dá)水平均明顯降低(P<0.05)。Cochrane等〔27〕研究了AR在輔助TAM治療患者中的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)TAM耐藥的患者中ER+的中位數(shù)為62.5%，AR+的中位數(shù)為70%。相反，治療有效的患者中ER+率顯著增高(92.5%，P=0.001)，AR+率降低(57.5%)。此外，當(dāng)AR∶ER≥2時(shí)患者的無(wú)病生存期較AR∶ER<2時(shí)更短，更容易因TAM耐藥出現(xiàn)復(fù)發(fā)。臨床前研究證明他莫昔芬耐藥腫瘤中AR表達(dá)高于他莫昔芬敏感腫瘤。這項(xiàng)研究表明，AR和ER信號(hào)之間的交叉通路是繼發(fā)性TAM耐藥的主要原因。隨后的研究又進(jìn)一步證實(shí)〔21〕ER+乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤細(xì)胞中AR表達(dá)下降，但對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療耐藥的腫瘤AR表達(dá)是增加的，而且體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)相對(duì)于TAM敏感細(xì)胞，AR在TAM耐藥細(xì)胞中表達(dá)水平增加。這些結(jié)果表明，AR的表達(dá)不利于TAM對(duì)ER+乳腺癌的內(nèi)分泌治療，反而AR高表達(dá)可能提高TAM的激動(dòng)活性。因此，使用AR抑制劑是克服內(nèi)分泌治療耐藥性的一個(gè)很有前途的策略。

比卡魯胺和恩扎魯胺分別是第一代和第二代AR拮抗劑，均可以抑制雄激素介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖。Cochrane等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)恩扎魯胺能抑制AR阻止AR易位到核內(nèi)，抑制AR的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)可以抑制雌激素誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞的增殖，抑制雌激素誘導(dǎo)的PR表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。但比卡魯胺卻能促進(jìn)雌激素誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖和PR表達(dá)。因此，恩扎魯胺不僅抑制了雄激素介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)，而且抑制了雌激素介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)。

在ER+/AR-細(xì)胞中，他莫昔芬抑制ERα的活性，但在ER+/AR+中，他莫昔芬增加ERα的轉(zhuǎn)錄活性?？梢?jiàn)他莫昔芬在AR過(guò)表達(dá)細(xì)胞中發(fā)揮一個(gè)激動(dòng)劑的作用〔26〕。比卡魯胺不能抑制ERα的轉(zhuǎn)錄活性，卻可以恢復(fù)AR過(guò)表達(dá)腫瘤細(xì)胞對(duì)TAM的敏感性。對(duì)于芳香化酶抑制劑獲得性耐藥機(jī)制有研究認(rèn)為是AR和ER信號(hào)通路的共同作用導(dǎo)致，因此通過(guò)AIs聯(lián)合ER下調(diào)劑氟維司群或AIs聯(lián)合阿比特龍可以完全阻斷ER信號(hào)通路，抑制腫瘤的增殖。研究發(fā)現(xiàn)PR也參與乳腺癌細(xì)胞內(nèi)分泌治療耐藥〔28〕。Wu等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)激活的孕激素通過(guò)與PR形成復(fù)合物并與乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)啟動(dòng)子區(qū)的孕激素反應(yīng)元件(PRE)結(jié)合，進(jìn)而使BCRP基因的轉(zhuǎn)錄失活，最終逆轉(zhuǎn)BCRP介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞耐藥。

4 AR對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響

Jiang等〔30〕研究表明AR在luminal型乳腺癌的表達(dá)提示有一個(gè)較好的預(yù)后，相反的在TNBC中AR過(guò)表達(dá)的患者預(yù)后較差。同時(shí)也比較AR根據(jù)激素受體(HR)表達(dá)情況的不同與無(wú)病生存(DFS)的關(guān)系，結(jié)果顯示相比于HR-(ER-/PR-)且AR低表達(dá)，HR+(ER+/PR+)且AR高表達(dá)時(shí)DFS更長(zhǎng)，預(yù)后更好。此結(jié)果和Elebro等〔31〕的研究結(jié)果一致。Elebro等〔31〕通過(guò)一個(gè)包括913例患者的前瞻性研究表明,相比于AR和ER表達(dá)一致(ER+/AR+或者ER-/AR-)的患者，兩激素受體表達(dá)不一致(ER+/AR-或者ER-/AR+)的患者預(yù)后更差〔校正后風(fēng)險(xiǎn)比(HR),1.99;95%CI,1.28～3.10;P=0.002〕。該研究還得出腫瘤AR表達(dá)缺乏是絕經(jīng)后未接受化療的AIs治療早期失敗的預(yù)測(cè)因素。有一項(xiàng)關(guān)于355例絕經(jīng)后乳腺癌婦女AR中CAG重復(fù)序列長(zhǎng)度和ER表達(dá)情況與預(yù)后關(guān)系的研究〔32〕，發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)序列較短的AR在ER-乳腺癌中明顯增加疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，相反地，ER+中表達(dá)的AR有較短的CAG重復(fù)序列提示預(yù)后較好。進(jìn)而推測(cè)，CAG重復(fù)序列短的AR抑制ER+腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)ER-乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖。Cochrane 等〔27〕在192例輔助他莫昔芬治療ER+乳腺癌的研究表明，與ER+乳腺癌疾病進(jìn)展和他莫昔芬治療反應(yīng)相關(guān)的并不是AR的表達(dá)水平，而是AR+和ER+的比值。當(dāng)AR∶ER≥2時(shí)這些患者的DFS(HR=4.04,95%CI2.47～7.83,P<0.001)和疾病特殊生存期 (HR=2.75,95%CI1.11～6.86,P=0.03)更短，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TAM耐藥。有研究〔33〕者發(fā)現(xiàn)接受過(guò)化療和內(nèi)分泌治療的患者，AR表達(dá)陽(yáng)性有更長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間(TTR)和疾病特異生存時(shí)間(DSS)。尤其在接受過(guò)化療的ER+的luminalB型乳腺癌中，表達(dá)AR的患者的TTR(P=0.017,HR0.521,95%CI0.306～0.888)和DSS(P=0.001,HR0.276,95%CI0.130～0.588)均提示預(yù)后較好。結(jié)果證明在ER+乳腺癌中AR的表達(dá)是良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是也有學(xué)者〔25〕認(rèn)為相比于正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)AR和ER陽(yáng)性率相等，兩者陽(yáng)性的比值越高的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治療時(shí)更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且預(yù)后更差〔27〕。與原發(fā)瘤相比，局部復(fù)發(fā)的乳腺癌或轉(zhuǎn)移瘤中AR和ER陽(yáng)性比值增高〔25〕。因此乳腺癌的患者可能受益于聯(lián)合抗雄激素治療和抗雌激素治療，并且對(duì)傳統(tǒng)的抗雌激素治療耐藥的腫瘤可能對(duì)抗雄激素治療敏感。

綜上，隨著對(duì)AR生物學(xué)作用的新認(rèn)識(shí)提示其對(duì)ER+乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制可能具有重要意義。此外，利用AR抑制劑，如比卡魯胺和恩扎魯胺，恢復(fù)內(nèi)分泌治療的敏感性。AR抑制劑的使用正成為一種新的治療策略。在這樣的背景下，研究的重點(diǎn)是識(shí)別能從AR靶向治療中獲益的更個(gè)體化的患者。尤其對(duì)長(zhǎng)期通過(guò)芳香化酶抑制劑耗盡全身雌激素導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，AR靶向治療藥物將使這些患者得到極大的獲益。綜合考慮，可以將AR的表達(dá)加入到乳腺癌的分子分型，使更多的患者從輔助內(nèi)分泌治療中受益。將AR包含到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中，通過(guò)基因檢測(cè)，獲得更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，提高個(gè)體化治療效果及改善個(gè)體化治療結(jié)局。