罕見并發(fā)于前列腺癌的副腫瘤性小腦變性的臨床特征

鄭 偉 吳 靜

(福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省立醫(yī)院北院 福建省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 福州 350003)

副腫瘤性小腦變性(PCD)也叫亞急性小腦變性，是一種最常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，而并發(fā)于前列腺癌的PCD極其罕見。本文根據(jù)目前國內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于PCD的研究現(xiàn)狀并結(jié)合我院神經(jīng)內(nèi)科1例并發(fā)于前列腺癌的 PCD的臨床資料，對該病的臨床特征進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，男性，60歲，以“行走不穩(wěn)6個月、言語含糊4個月”為主訴于2015年5月26日擬“小腦性共濟(jì)失調(diào)原因待查”收入我院。患者于入院6個月前出現(xiàn)言語含糊，說話緩慢，發(fā)音不清，常感發(fā)音斷斷續(xù)續(xù)；4個月前出現(xiàn)行走搖晃不穩(wěn)，自覺雙下肢行走無力，踩棉花感，但尚可自行行走，言語含糊同上述。既往體健。家族史無特殊。查體：血壓110/70 mmHg，神志清楚，小腦步態(tài)，言語稍含糊、低沉、緩慢；對答切題，記憶力、計算力、定向力、理解力正常；眼震(-)，雙側(cè)瞳孔等大等圓等于3 mm，對光反射靈敏，眼球運動正常，鼻唇溝對稱，伸舌居中，口角無歪斜，雙側(cè)咽反射靈敏；四肢肌力、肌張力正常；雙側(cè)腱反射對稱活躍；雙側(cè)指鼻試驗欠準(zhǔn)，雙側(cè)跟-膝-脛實驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征(-)；病理征未引出；頸部軟，布氏征、克氏征陰性；深淺感覺正常。入院后完善相關(guān)檢查，血、尿、糞常規(guī)：正常，生化(肝、腎功、血脂、血糖、電解質(zhì))：正常?？偳傲邢偬禺惪乖?TPSA):>100 ng/ml，游離前列腺特異抗原(FPSA):>28.09 ng/ml，頭顱磁共振檢查(MRI)結(jié)果提示輕度腔隙性腦梗死，以腦血管周圍間隙擴(kuò)大為主，并腦萎縮，以橋腦及小腦萎縮為主；頭顱磁共振血管成像(MRA)結(jié)果提示右側(cè)椎動脈較左側(cè)稍細(xì)為發(fā)育變異，余輕度腦動脈硬化可能。腹部彩超顯示脂肪肝、前列腺增生伴結(jié)石，外腺低回聲結(jié)節(jié)。

頸胸髓+前列腺(MRI)檢查結(jié)果提示：①頸椎、椎間盤退行性變，多發(fā)椎間盤輕 /中度膨出、突出，頸4～7椎體骨軟骨炎；②胸椎、椎間盤退行性變；③前列腺浸潤性病變(偏右)，為前列腺癌，并累及精囊腺伴右側(cè)髖骨轉(zhuǎn)移；④前列腺增生。胸片顯示：①雙肺散在多發(fā)小結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤；②胸椎退行性改變。胸部CT平掃+增強(qiáng)：①雙肺多發(fā)粟粒、結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移瘤；②余雙肺少許慢性炎癥。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA)基因檢測：該患者一條染色體上ATXN3基因10號外顯子的(CAG)n重復(fù)次數(shù)小于44次，未發(fā)現(xiàn)異常。入院后診斷為PCD、前列腺腫瘤伴肺、骨轉(zhuǎn)移?；颊哂?015年6月5日行前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理回報：(右外側(cè)基底部)、(右外側(cè)中部)、(右外側(cè)尖部)：鏡下示前列腺腺癌，Gleason分級評分4+4=8。免疫組化：CK(H)(-):P504s()，P63(-)。全身骨顯像示骨盆多發(fā)放射性異常濃密，考慮骨惡性腫瘤(MT)。予內(nèi)分泌治療(醋酸亮丙瑞林每個月注射一針)。3個月后每2個月復(fù)查1次TPSA、FPSA均正常，3個月后復(fù)查前列腺B超提示：前列腺稍大伴結(jié)石。目前已隨訪10個月，患者行走不穩(wěn)、言語含糊較入院前漸有減輕。

2 討 論

1956年Guichard首次提出神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)。PNS既沒有腫瘤轉(zhuǎn)移直接侵犯神經(jīng)組織，并且與腫瘤的轉(zhuǎn)移、感染或癌癥引起的代謝紊亂均沒有關(guān)系。PNS發(fā)病率非常低，僅占癌腫的1%～2%〔1〕，其中PCD是最常見的PNS，占PNS的5.9%～37.0%，發(fā)生在不到1/10 000癌癥患者身上〔2〕。

多數(shù)PCD患者先出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀，經(jīng)過反復(fù)篩查才能尋找出原發(fā)灶，但有些病例在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀之后很長時間也未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。PCD臨床特點通常以步態(tài)不穩(wěn)起病，癥狀在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)進(jìn)行性加重,會出現(xiàn)伴有對稱的軀干和四肢共濟(jì)失調(diào)，通常還合并復(fù)視、構(gòu)音障礙和眼球震顫等癥狀〔3〕。晚期部分病人還出現(xiàn)焦慮或欣快 ，亦可有精神運動躁動行為和精神衰退。進(jìn)展期可以出現(xiàn)錐體系、錐體外系及運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)。80%患者的腦脊液可發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞輕度增加，蛋白質(zhì)也輕度增高。頭顱MRI和CT檢查顯示早期僅10%的病人為小腦萎縮，晚期也僅有50%，且萎縮與臨床癥狀無關(guān)。組織學(xué)上顯示小腦浦肯野細(xì)胞大量減少，這一特點有助于鑒別PCD和其他小腦病變。關(guān)鴻志等〔4〕對6例抗Yo抗體陽性的PCD患者研究發(fā)現(xiàn)，6例均表現(xiàn)為顯著的小腦性共濟(jì)失調(diào)，從起病到癥狀高峰的病程為1～9 w，平均6.23 w；其中旋轉(zhuǎn)性眼震3例，水平性眼震2例，眼陣攣樣眼震1例；2例同時伴有姿勢性震顫；其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：伴有飲水嗆咳、吞咽困難和咽反射減低者2例，復(fù)視1例，精神行為異常1例，伴有四肢麻木、疼痛者1例。

本例患者既往體健，亞急性起病，有小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀及體征，故定位于小腦。首先結(jié)合頭顱MRI檢查結(jié)果可除外小腦原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤、小腦出血等病變；其次小腦梗死患者多為單側(cè)發(fā)病，共濟(jì)失調(diào)多見于一側(cè)，且發(fā)病數(shù)天后MRI可以發(fā)現(xiàn)梗死灶，故可排除小腦梗死；該患者無小腦性共濟(jì)失調(diào)家族史，SCA基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常，故遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)可排除；多系統(tǒng)萎縮(主要是MSA-C)多為慢性起病，緩慢進(jìn)展，數(shù)年才能造成患者嚴(yán)重的小腦功能障礙，常伴有自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征等表現(xiàn)，MRI未見典型小腦腦橋橄欖體萎縮，故可排除MSA-C?；颊呒韧鶡o藥物、有毒氣體、化學(xué)物接觸史，故可排除藥物、有毒氣體、化學(xué)物所致小腦損害。患者無感染前驅(qū)病史，無發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神異常等，查體腦膜刺激征陰性，故顱內(nèi)炎癥可排除。再結(jié)合患者入院后查TPSA、FPSA顯著升高，前列腺MRI示前列腺癌，胸部CT示轉(zhuǎn)移瘤，經(jīng)前列腺癌治療后共濟(jì)失調(diào)癥狀改善。綜上所述，PCD診斷較明確，且是1例罕見并發(fā)于前列腺癌的PCD患者。

在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前診斷PCD困難，但急性或亞急性起病、進(jìn)展較快的小腦癥狀體征，在排除其他疾病(小腦卒中、感染及中毒性小腦病變、小腦腫瘤、遺傳性小腦變性等)后要考慮PCD的可能。目前國內(nèi)外許多學(xué)者〔5～8〕在PCD患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)多種抗神經(jīng)元抗體,包括抗Yo抗體〔5〕、抗Hu抗體〔6〕、抗mGluR1抗體〔7〕、抗Tr抗體和抗Ri抗體〔8〕。其中抗Yo抗體也稱為浦肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體1型(PCA-1)，是最常被檢測到的抗體,其次是抗Hu抗體。但研究〔9〕發(fā)現(xiàn)部分 PCD患者血清或腦脊液中無法檢測到抗神經(jīng)元抗體。因此,臨床上即使沒有檢測到抗神經(jīng)元抗體也不能排除PCD的診斷。

PCD可以并發(fā)于各種惡性腫瘤，最常見于小細(xì)胞肺癌，也可見于其他肺腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌，但罕見并發(fā)于前列腺癌。本例患者是罕見的以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀的前列腺癌?？v觀國內(nèi)外，并發(fā)于前列腺癌的PCD國內(nèi)沒有報道，國外報道案例也很少，而合并PCD的前列腺癌的抗神經(jīng)元抗體被報道的更是寥寥無幾〔9〕。Mcloughlin等〔10〕曾報道,1例高齡低分化前列腺癌男性患者迅速產(chǎn)生伴有斜視眼陣攣和假性球麻痹小腦共濟(jì)失調(diào)，然而頃沒有描述這個病人免疫學(xué)的研究。Modrego等〔11〕描述1例74歲前列腺腺癌的老人出現(xiàn)亞急性腦炎，尸檢顯示這個病人的大腦發(fā)現(xiàn)了廣泛的血管炎癥和神經(jīng)損失,以及損失的小腦浦肯野細(xì)胞和顆粒細(xì)胞。

Iorio等〔7〕曾報道了1例同時合并前列腺腺癌和蕈樣肉芽腫病的患者，發(fā)生了mGluR1相關(guān)自身抗體亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)。在該患者血清和腦脊液(CSF)中檢測出神經(jīng)元自身抗體針mGluR1。免疫組織化學(xué)分析該病人前列腺腺癌的腺泡上皮細(xì)胞有豐富的mGluR1表達(dá)，同時免疫球蛋白IgG黏和物也存在豐富的 mGluR1。從而證實前列腺癌能導(dǎo)致PCD，機(jī)制可能是通過mGluR1產(chǎn)生的自體免疫反應(yīng)。

Aliprandi等〔12〕曾分別運用間接免疫熒光和免疫印跡技術(shù)，在1例并發(fā)于前列腺癌的PCD患者血液中檢測到抗CV2/CRMP5抗體陽性，但其機(jī)制不明。除上述幾篇文章外〔7，10～12〕，國外對并發(fā)于前列腺癌的PCD患者的抗神經(jīng)元抗體未有報道。

雖然PCD有發(fā)生在各種癌癥患者中，且其血清或中可以有或沒有抗神經(jīng)元抗體,但在合并PCD的女性腫瘤患者中常能檢測到抗Yo抗體陽性〔5〕。然而令人不解的是，合并PCD的男性腫瘤患者中抗Yo陽性罕被報道，2例食管腺癌〔13,14〕和1例胃腺癌〔15〕。Matschke等〔16〕曾報道了1例并發(fā)于前列腺腺癌的PCD患者抗Yo抗體陽性。抗Yo抗體在PCD中發(fā)病的作用機(jī)制不明,有學(xué)者認(rèn)為暴露的小腦CDR2蛋白通過腫瘤可能引發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)，通過抗原特異的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)合成抗Yo抗體〔17〕。抗Hu抗體是PCD中僅次于抗Yo抗體陽性的抗神經(jīng)元抗體。Graus等〔18〕曾在200例抗Hu抗體陽性和PNS患者中，發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤6例。 Lucchinetti等〔19〕曾在162例抗神經(jīng)元抗體陽性的患者中,確定3例前列腺癌患者血清中抗Hu抗體陽性。Storstein等〔20〕回顧了23例并發(fā)于前列腺癌的PNS的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)抗Hu抗體是最常見的抗神經(jīng)元抗體(約占74%)。但是并發(fā)于前列腺癌的PCD患者的抗Hu抗體陽性的病例，在國內(nèi)外至今未有令人信服的報道。Rauer等〔21〕對PNS患者CSF進(jìn)行HuD特異性寡克隆帶的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的CSF都出現(xiàn)了寡克隆區(qū)，因而提出HuD特異性抗體主要由CSF的B細(xì)胞克隆產(chǎn)生。

總之，在臨床上多達(dá)10%的抗神經(jīng)元抗體陽性患者，即使進(jìn)行了全面細(xì)致的檢查仍有可能發(fā)現(xiàn)不了原發(fā)腫瘤，需要長期隨訪，密切監(jiān)測。而抗神經(jīng)元抗體陰性也不能除外PCD的診斷，只要排除小腦原發(fā)和繼發(fā)的腫瘤及代謝性、遺傳性、炎癥性、免疫性和中毒性小腦疾病，就需考慮存在PCD的可能，同時要積極查找乳腺、盆腔和肺部等原發(fā)腫瘤。

目前，臨床上PCD沒有特殊治療方法，有些報道認(rèn)為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療有效〔22〕。一般早期治療原發(fā)腫瘤可以緩解或改善亞急性小腦變性〔23〕。 而本病例與此相似，患者積極治療前列腺癌后，小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀漸減輕。研究〔24〕發(fā)現(xiàn)合并神經(jīng)系統(tǒng)PNS的腫瘤患者相比神經(jīng)功能正常的同階段同類型腫瘤患者，血清中更能檢測到抗神經(jīng)元抗體。但是令人困惑的是，即使腫瘤病情緩解,患者血清或腦脊液中多種癌相關(guān)神經(jīng)抗原抗體的滴度在長時間里也不會快速下降,抗神經(jīng)元抗體的滴度可能永遠(yuǎn)不會正?；Ｒ虼?，抗體效價和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性很弱〔25〕。此外，臨床上發(fā)現(xiàn)PCD的復(fù)發(fā),即出現(xiàn)新的無法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,或多種抗神經(jīng)元抗體滴度上升可能預(yù)示腫瘤的復(fù)發(fā)。因此，對PCD患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤隨訪及影像學(xué)研究非常重要。