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    拷貝數(shù)變異及其在家禽育種中的最新研究進(jìn)展

    2018-01-25 10:31:27金四華何婷婷范心鳳藺和太耿照玉
    中國(guó)畜牧雜志 2018年5期
    關(guān)鍵詞:抗病家禽表型

    金四華,楊 磊,何婷婷,范心鳳,藺和太,劉 平,耿照玉*

    (1. 安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,安徽合肥 230036;2. 青陽(yáng)縣平云牧業(yè)開發(fā)有限公司,安徽池州 242800)

    雞是第1個(gè)完成全基因組測(cè)序的農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物[1],隨后鴨[2]、鵝[3]、火雞[4]、鴿子[5]等禽類的參考基因組拼接和組裝工作相繼完成,高質(zhì)量的基因組序列信息促進(jìn)了家禽功能基因組和結(jié)構(gòu)基因組的發(fā)展與完善,進(jìn)一步豐富了家禽基因組信息,大量遺傳變異的挖掘和鑒定為解析家禽表型多樣性、基因組進(jìn)化以及抗病育種奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

    基因組遺傳變異是生物體的基本特征,根據(jù)其存在形式主要分為4種類型,包括單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)、2~50 bp的小片段的插入或缺失(Insertion or Deletion,InDel)、50 bp以上的拷貝數(shù)變異(Copy Number Variations,CNVs)以及由位置變化引起的易位或倒位(Translocation or Inversion)[6]。這些數(shù)量眾多、形式多樣的遺傳變異造成畜禽外貌特征、生產(chǎn)性能、經(jīng)濟(jì)用途以及抗病性等的差異。

    SNP由于數(shù)量最多、分布廣泛、遺傳穩(wěn)定且容易分型等多種優(yōu)點(diǎn),成為研究畜禽外貌特征、生產(chǎn)性能以及疾病抗性與易感性的重要分子標(biāo)記。但基因組中存在一些稀有SNP、上位效應(yīng)和連鎖關(guān)系等,限制了SNP的精細(xì)定位及育種應(yīng)用。與SNP相比,CNVs為大片段的結(jié)構(gòu)變異,能夠影響畜禽基因組中較大的區(qū)域,甚至引起特定基因序列和表達(dá)的變化。目前,CNVs已經(jīng)在人[7]、果蠅[8]、小鼠[9]、牛[10]、雞[11]等動(dòng)物中得到廣泛地關(guān)注和研究。

    本文對(duì)CNVs研究歷程及檢測(cè)方法進(jìn)行綜述,重點(diǎn)討論存在問題及CNVs對(duì)家禽表型的影響,并對(duì)CNVs在家禽抗病育種中的應(yīng)用進(jìn)行展望。

    1 CNVs概述

    1.1 CNVs研究歷程 早在1936年,Bridges等[12]研究果蠅榜眼時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體上片段發(fā)生重復(fù),棒眼顯性突變Bar基因2個(gè)或多個(gè)串聯(lián)重復(fù)會(huì)引起突變體果蠅單眼數(shù)變少,導(dǎo)致復(fù)眼的形成,但在當(dāng)時(shí)并未引起足夠的重視。2004年,Iafrate等[13]和Sebat等[14]對(duì)正常人群基因組變異進(jìn)行大規(guī)模篩查,發(fā)現(xiàn)人類基因組中廣泛存在大小從1 kb到Mb范圍內(nèi)的拷貝數(shù)變異現(xiàn)象,包括DNA片段的插入、缺失、重復(fù)以及衍生出的染色體微結(jié)構(gòu)變異,從此揭開CNVs研究的序幕和熱潮。

    CNVs具有4個(gè)主要特征:首先,CNVs覆蓋度高。CNVs數(shù)量雖然少,但大部分CNVs長(zhǎng)度較長(zhǎng),基因組中覆蓋堿基數(shù)比SNP多[15]。其次,CNVs在基因組中分布不均勻。CNVs在基因組中存在其突變熱點(diǎn)區(qū)域,CNVs主要分布于著絲粒、亞端粒區(qū)和異染色質(zhì)等進(jìn)化不穩(wěn)定的區(qū)域。第三,CNVs多態(tài)可能影響基因表達(dá)水平,最終對(duì)基因外顯率產(chǎn)生影響。最后,CNVs具有較高突變率[16]。人類基因組中,CNVs每個(gè)世代的突變率為 1.7×10-6~1.0×10-4,遠(yuǎn)高于 SNP 突變率。隨著測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展以及生物信息分析方法的精細(xì)化,McDonald等[6]將CNVs定義為與參考序列相比,基因組中長(zhǎng)度大于50 bp DNA片段的插入、缺失或重復(fù)等。另外,CNVs在人類和很多模式生物中得到廣泛和深入地研究,并鑒定很多有功能的CNVs[17]。因此,CNVs作為畜禽基因組中一種重要遺傳變異,將有助于更好地解析表型發(fā)生、疾病抗性與易感性及其進(jìn)化的遺傳機(jī)制,最終應(yīng)用于畜禽的分子育種中。

    1.2 CNVs檢測(cè)方法 隨著高通量測(cè)序技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,解析畜禽表型形成和疾病發(fā)生的分子遺傳機(jī)制成為動(dòng)物分子育種的關(guān)鍵,如何快速、準(zhǔn)確、高效地在畜禽基因組中鑒定和驗(yàn)證具有功能性的CNVs成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。

    目前全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)CNVs的方法主要包括比較基因組雜交技術(shù)(Array-Based Comparative Genome Hybridization,aCGH)、SNP芯片技術(shù)和全基因組重測(cè)序技術(shù)。aCGH芯片技術(shù)是檢測(cè)CNVs常用的方法,具有準(zhǔn)確性高、靈敏、分辨率高、成本低等特點(diǎn),但是其分辨率受限于固化在芯片上探針的長(zhǎng)度和數(shù)目[18]。SNP芯片是另外一種廣泛使用且高效的CNVs檢測(cè)平臺(tái),該方法通量高、操作簡(jiǎn)單便捷、成本低,同時(shí)不需要參考樣本及實(shí)驗(yàn)群體的雜交,能夠進(jìn)行不同組間的比較[19],但該方法信噪比較低,容易出現(xiàn)假陽(yáng)性,同時(shí)對(duì)于基因組比較復(fù)雜的區(qū)域以及高度重復(fù)區(qū)域難以設(shè)計(jì)理想的探針,目前一般采用aCGH和SNP芯片技術(shù)混合使用,以提高檢測(cè)效率[20]。目前,高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)CNVs成為研究的熱點(diǎn)和有效方法,該方法理論上能夠檢測(cè)基因組中所有CNVs變異類型,分辨率高、檢測(cè)速度快、準(zhǔn)確性高[21-22],但該方法受限于參考基因組組裝完整性及分析平臺(tái)的數(shù)據(jù)負(fù)荷。隨著測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展,該方法對(duì)檢測(cè)基因組中CNVs具有廣闊的發(fā)展前景。

    對(duì)于已發(fā)現(xiàn)的CNVs需要進(jìn)一步篩選、鑒定和驗(yàn)證,以找到引起畜禽表型差異的靶標(biāo)CNVs。目前驗(yàn)證方法主要包括定量PCR和基于雜交的熒光原位雜交技術(shù)(Fluorescencein situHybridization,F(xiàn)ISH)[23]。其中,定量PCR因操作簡(jiǎn)單、速度快、重復(fù)性好、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用。

    2 CNVs對(duì)家禽表型的影響

    家禽不僅是一種重要的農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物,也是分子遺傳學(xué)和基礎(chǔ)生物學(xué)的重要模式生物,對(duì)其基因組CNVs進(jìn)行深入挖掘和驗(yàn)證,有助于將其作為一種廉價(jià)高效的分子遺傳標(biāo)記應(yīng)用于未來(lái)家禽的選育和育種規(guī)劃中。

    迄今為止,科研人員已經(jīng)在家禽基因組中挖掘和鑒定出一些與家禽表型變異密切相關(guān)的CNVs。Griffin等[24]通過(guò)染色體涂染和aCGH芯片技術(shù)構(gòu)建雞和火雞精細(xì)的比較細(xì)胞遺傳學(xué)圖譜,獲得16個(gè)品種間的CNVs,并通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)禽類的基因組在進(jìn)化過(guò)程相對(duì)保守。雞的快慢羽是家禽特有的一種重要特征,是雛禽雌雄自別的一種重要手段,其由性染色體Z上的K基因所決定,在家禽生產(chǎn)中具有重要的實(shí)用價(jià)值。Elferink等[25]在研究快慢羽產(chǎn)生機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),慢羽性狀是由K基因座上一段含有PRLR和SPEF2基因的串聯(lián)重復(fù)序列引起的,慢羽表型與該CNVs顯著關(guān)聯(lián)。雞的豆冠是雞品種中一種重要的外貌特征,其由顯性基因控制。豆冠表型引起雞冠和肉垂大大減少,可以減少雞熱量的損失并降低凍傷的易感性。Wright等[26]研究報(bào)道,雞的豆冠是由SOX5基因第1內(nèi)含子內(nèi)一段保守的非編碼序列拷貝數(shù)的增加引起的,該表型是雞在寒冷環(huán)境下的一種適應(yīng)性性狀。Skinner等[27]采用熒光原位雜交技術(shù)對(duì)雞和北京鴨進(jìn)行比較基因組分析,結(jié)果表明北京鴨基因組中存在32個(gè)潛在的CNVs,其中5個(gè)CNVs共存在于火雞與雞的CNVs熱點(diǎn)區(qū)域。Wang等[28]對(duì)白來(lái)航、洛島紅雞和科尼什肉雞等品種CNVs進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)96個(gè)CNVs,且該片段包含鋅指蛋白基因和醛糖還原酶基因。絲羽烏骨雞的烏皮烏骨表型主要是由真皮黑色素過(guò)度沉積引起。Dorshorst等[29]報(bào)道,雞20號(hào)染色體上2個(gè)CNVs區(qū)域形成1個(gè)重組結(jié)構(gòu),第1個(gè)CNVs區(qū)域的EDN3基因被鎖定為引起黑色素沉積的目標(biāo)基因。Gunnarsson等[30]研究表明,SOX10基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游8.3 kb的片段缺失引起雞深棕色羽色的發(fā)生。Jia等[11]采用高密度SNP芯片篩選白來(lái)航蛋雞和矮小褐殼蛋雞的CNVs,發(fā)現(xiàn)209個(gè)CNVRs,覆蓋1.42%基因組,為雞CNVs進(jìn)一步研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。Yi等[21]采用全基因組重測(cè)序技術(shù)對(duì)12只不同類型的雞進(jìn)行CNVs分析,發(fā)現(xiàn)8 840個(gè)CNVRs,總長(zhǎng)度為98.2 Mb,占基因組的9.4%,并采用aCGH芯片驗(yàn)證測(cè)序結(jié)果[20];進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SOCS2基因的CNVs可能與斗雞骨密度密切相關(guān)[31]。

    前期研究表明,CNVs可通過(guò)改變基因劑量或干擾基因活性影響基因表達(dá)與表型差異[32-33],進(jìn)而引起疾病發(fā)生。近年來(lái),研究者對(duì)CNVs與家禽疾病的易感性或抗病性進(jìn)行了相關(guān)研究。Luo等[34]首次在全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)到2個(gè)高度近交的抗病系和易感系中馬立克氏病易感性與CNVs的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)2個(gè)與馬立克氏病抗性顯著相關(guān)的CNVs。Yan等[35]采用全基因組重測(cè)序技術(shù)對(duì)馬立克氏病抗性相差較大的2個(gè)品系進(jìn)行研究,抗性和易感系分別檢測(cè)到1 546個(gè)和1 866個(gè)特異性CNVRs,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)67個(gè)品系特有的CNVRs以及62個(gè)馬立克氏病易感性關(guān)聯(lián)的基因。該報(bào)道為深入研究馬立克氏病提供新的遺傳標(biāo)記和新的視角。Xu等[36]采用600 K高密度SNP芯片對(duì)63系、72系以及近交重組系RCS進(jìn)行CNVs分析,發(fā)現(xiàn)393個(gè)CNVs區(qū)域,其中12個(gè)CNVs是易感品系72特有的,并且2個(gè)缺失型CNVs影響臨近基因的表達(dá)。上述研究結(jié)果表明,CNVs與家禽表型特征和疾病相關(guān)的性狀密切相關(guān),進(jìn)一步研究CNVs的形成機(jī)理、作用機(jī)制以及在家禽分子育種中的應(yīng)用具有重要的意義。

    3 CNVs研究存在的問題

    目前畜禽CNVs處于快速發(fā)展階段,多種畜禽的CNVs圖譜已經(jīng)構(gòu)建并取得初步進(jìn)展,但仍然存在一些問題。

    家禽功能基因組學(xué)的核心問題是闡述家禽表型和疾病產(chǎn)生的致因突變及遺傳機(jī)制[37]。因此,進(jìn)行畜禽遺傳改良的前提是尋找并驗(yàn)證基因組中重要的遺傳變異,CNVs作為基因組中廣泛存在的遺傳變異類型,準(zhǔn)確、高效地鑒定基因組中CNVs是研究者和育種者亟待解決的熱點(diǎn)問題。但是,前期多項(xiàng)研究表明CNVs檢測(cè)的準(zhǔn)確性和重復(fù)性不高,因此需要進(jìn)一步完善家禽參考基因組組裝,CNVs檢測(cè)方法完善和研究策略開發(fā)也至關(guān)重要。目前檢測(cè)CNVs的方法主要有SNP芯片和基因組重測(cè)序技術(shù)。SNP芯片檢測(cè)一方面受到探針密度的影響,同時(shí)基因組中一些較為復(fù)雜結(jié)構(gòu)區(qū)域或片段高度重復(fù)區(qū)域,設(shè)計(jì)探針較困難因而CNVs的檢測(cè)數(shù)量有限。另外,一些較短的CNVs以及CNVs的絕對(duì)拷貝數(shù)檢測(cè)不到[20]。基因組重測(cè)序技術(shù)可以克服SNP芯片檢測(cè)存在的問題,但目前測(cè)序成本較高,不利于在大規(guī)模群體中開展研究。

    近年來(lái),新開發(fā)的第3代測(cè)序技術(shù)得到快速發(fā)展,其測(cè)序讀長(zhǎng)較長(zhǎng),并且對(duì)基因組中復(fù)雜結(jié)構(gòu)或區(qū)域具有較高的分辨率,可以提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性和靈敏度[38]。隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展以及測(cè)序成本大幅度降低,基因組更多CNVs將被挖掘和驗(yàn)證。同時(shí),分析軟件和算法的進(jìn)一步完善,也將有助于提高CNVs檢測(cè)效率和準(zhǔn)確度[39]。另外,檢測(cè)基因組已知CNVs區(qū)域的變異類型、芯片技術(shù)更具有優(yōu)勢(shì),將有助于育種企業(yè)的應(yīng)用。此外,目前多數(shù)研究主要集中于找到基因組中存在CNVs,而對(duì)CNVs的形成機(jī)理、作用機(jī)制以及功能的研究不夠深入,CNVs與畜禽表型多樣性以及復(fù)雜疾病的形成機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

    4 CNVs在家禽抗病育種中的應(yīng)用展望

    疾病是限制現(xiàn)代家禽生產(chǎn)發(fā)展的一個(gè)重要因素,雖然目前采用疫苗接種和藥物進(jìn)行預(yù)防,但是未能從根本上阻斷疾病的發(fā)生和流行。對(duì)家禽抗病性狀的研究和育種實(shí)踐表明,采用遺傳策略從本質(zhì)上改善家禽對(duì)疾病的抗性,提高其免疫機(jī)能,進(jìn)行分子抗病育種具有重要的意義。

    家禽遺傳抗性研究一直以來(lái)是家禽研究者和育種者關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。傳統(tǒng)的育種一般為表型選育,根據(jù)表型挑選抗病力強(qiáng)的個(gè)體留為種用,這種選擇方法周期較長(zhǎng)、成本高、選育效率低下,育種效率低,難于取得預(yù)期的效果[40]。分子育種具有周期短、不受環(huán)境和性別及年齡等限制、準(zhǔn)確性高、效率高、能夠進(jìn)行早期選擇等優(yōu)點(diǎn)[41],受到研究者和生產(chǎn)者的廣泛關(guān)注。家禽抗病育種工作的核心任務(wù)就是對(duì)家禽進(jìn)行選育與改良,尋找和挖掘影響家禽抗病性并能夠穩(wěn)定遺傳的分子輔助標(biāo)記[42]。CNVs作為家禽基因組中一種廣泛存在的遺傳變異,揭示其與疾病抗性和易感性的密切聯(lián)系,將為家禽抗病育種提供有效的遺傳標(biāo)記信息。例如,可以采用qPCR或SNP芯片檢測(cè)對(duì)照組和處理組在基因組中CNVs差異,將差異的CNVs與疾病進(jìn)行進(jìn)一步關(guān)聯(lián)分析,最終將該CNVs作為該疾病的潛在分子標(biāo)記。同時(shí),遺傳選育時(shí)可以鑒定能夠用于區(qū)分疾病抗性或易感性的特定基因型或單倍型,從而達(dá)到培育適應(yīng)性強(qiáng)、抗病的家禽品種或品系。另外,我國(guó)地方家禽遺傳資源豐富,適應(yīng)性好、抗病力強(qiáng),根據(jù)這些特征和優(yōu)勢(shì),開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的SNP芯片(如由中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所和北京康普森生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研發(fā)的蛋雞55 K SNP芯片和肉雞55 K SNP芯片),將有助于挖掘和鑒定相關(guān)性狀的功能CNVs,可進(jìn)一步豐富我國(guó)家禽遺傳變異信息。此外,CNVs為研究疾病的致病機(jī)理、預(yù)防疾病的發(fā)生以及藥物的研發(fā)提供新思路和途徑。

    近年來(lái),基因組編輯技術(shù)得到快速發(fā)展,特別是以CRISPR/Cas9系統(tǒng)為核心的第3代基因組編輯技術(shù),近年來(lái)經(jīng)過(guò)人工改造后成為一種操作簡(jiǎn)單、高效和適用范圍廣的基因打靶技術(shù),能夠在基因組水平上對(duì)變異類型進(jìn)行精確修飾[43]。該技術(shù)在基因組編輯中,未引入新的基因,安全性較高,目前在家禽育種已經(jīng)得到應(yīng)用[44]。另外,隨著基因組測(cè)序技術(shù)和新算法的開發(fā),多種與家禽疾病抗性和易感性相關(guān)的CNVs被發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。同時(shí),家禽基因編輯技術(shù)與測(cè)序技術(shù)聯(lián)合使用將會(huì)促進(jìn)家禽抗病育種的快速發(fā)展和不斷完善,提供更多高效而且安全的標(biāo)記應(yīng)用于家禽抗病育種中。綜上可知,未來(lái)家禽抗病育種將集現(xiàn)代分子標(biāo)記技術(shù)之大成,CNVs將作為一種重要的遺傳標(biāo)記或遺傳信息應(yīng)用于家禽的分子抗病育種之中。

    5 結(jié) 語(yǔ)

    隨著具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因芯片的研發(fā),高通量測(cè)序技術(shù)以及基因組編輯技術(shù)的快速發(fā)展,家禽基因組內(nèi)大量的CNVs將被挖掘,并篩選和驗(yàn)證出一些與家禽表型特征、重要經(jīng)濟(jì)性狀以及疾病抗性密切相關(guān)的CNVs。因此,CNVs作為一種重要的遺傳變異,為家禽遺傳資源的保護(hù)和開發(fā)、完善和優(yōu)化家禽育種策略以及加快遺傳進(jìn)展等方面奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),為從全基因組范圍內(nèi)挑選適應(yīng)性強(qiáng)、生產(chǎn)性能優(yōu)秀、抗性強(qiáng)(耐寒、抗熱或抗?。┑姆N用家禽,以及進(jìn)行家禽相關(guān)性狀的早期選擇和分子抗病育種提供新的思路和途徑,未來(lái)將作為一種重要且有效的分子遺傳標(biāo)記應(yīng)用于家禽的選育與育種工作中。與此同時(shí),將新挖掘和驗(yàn)證的CNVs與SNP進(jìn)行整合和利用,將為揭示家禽重要經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳機(jī)理、家禽基因組進(jìn)化機(jī)制以及復(fù)雜疾病的致病機(jī)理提供有效的方法。因此,CNVs將廣泛應(yīng)用于家禽選育與分子抗病育種工作之中,并具有重要的研究意義和廣闊的應(yīng)用前景。

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