兒童顳骨朗格漢斯組織細胞增生癥臨床特點分析

周長璐 夏忠芳

朗格漢斯組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一種原因未明的以多器官組織細胞浸潤為特點的罕見疾病，因在增生浸潤的組織中含有病理性朗格漢斯細胞而得名。該病臨床表現(xiàn)復雜，具有局部侵襲性生長、治療后易復發(fā)及全身播散等特點，可發(fā)生于全身各器官，骨骼受累最常見，60%以上累及頭頸部，其中19%～25%累及顳骨[1]。本病少見且臨床表現(xiàn)多樣，而累及顳骨的LCH易與耳部感染性疾病或腫瘤性疾病相混淆；為進一步闡明顳骨LCH的臨床特點，提高對該病的診療認識，現(xiàn)回顧性分析武漢兒童醫(yī)院2011年6月至2016年12月收治的14例顳骨LCH患兒的臨床資料，報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 以顳骨受損為主要特點的LCH患兒14例，均符合2009年國際組織細胞協(xié)會提出的診斷標準、臨床分類和療效評定標準[2]。其中男9例，女5例。初次發(fā)病年齡4個月～3歲10個月，平均21個月，其中2歲以下12例，占85.71%。從癥狀出現(xiàn)到病理確診時間為0.5～9個月，平均2.5個月。14例患兒主要臨床表現(xiàn)有耳漏(7例)，顳部包塊(8例)，聽力下降(7例)，外耳道肉芽(8例)，鼓膜穿孔(2例)，耳顳部疼痛(2例)；累及其他系統(tǒng)6例，表現(xiàn)為突眼(3例)、皮疹(3例)、肝脾腫大(4例)、多飲多尿(2例)、牙齒脫落(1例)。

1.2診斷、分類及療效判定標準 診斷標準[2]：①初診：僅依據(jù)病理檢查光鏡下見典型的 LCH 細胞；②診斷：在光鏡檢查的初診基礎上，以下4項中≥2項陽性：ATP酶陽性，D31/S100蛋白陽性， Dα-甘露糖酶陽性，花生凝集素受體陽性；③確診：在光鏡檢查的初診基礎上，以下3 項中≥1項陽性：郎格素(Langerin，D207)陽性，CDla抗原(T6)陽性，電鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變細胞內含Birbeck顆粒。臨床分類標準[2]：①單系統(tǒng)：有1個臟器(系統(tǒng))受累(單病灶或多病灶)；②多系統(tǒng)：有2個或2個以上臟器(系統(tǒng))受累。療效評定標準[2]：①疾病消退：癥狀和體征消退，無新?lián)p害出現(xiàn)；②疾病穩(wěn)定：癥狀和體征持續(xù)存在，無新?lián)p害出現(xiàn)；③疾病進展：癥狀和體征有進展，或有新?lián)p害出現(xiàn)。

2 結果

2.1臨床分類 14例患兒中8例(57.14%)為單系統(tǒng)病變，其中顳骨單灶型3例(占21.43%)，單系統(tǒng)多病灶5例(占35.71%)，累及包括顳骨在內的顱骨多處呈不連續(xù)病灶并累及四肢骨、椎骨及肩胛骨；多系統(tǒng)多灶病變6例(占42.86%)，除顳骨受累外，肺部合并皮膚及垂體受累1例，肺部合并皮膚受累1例，肺部受累2例，垂體受累1例，皮膚受累1例。

2.2輔助檢查結果

2.2.1實驗室檢查 2例患者血常規(guī)提示白細胞升高，其中1例骨髓細胞學檢查提示粒系增生明顯，見中毒性改變。1例患兒血常規(guī)提示輕度貧血，血檢全套中部分中性粒細胞見中毒顆粒，骨髓細胞學檢查見晚幼粒細胞比例增高；2例患兒血沉升高；2例患兒肝功能異常。

2.2.2胸部X線及CT檢查結果 4例LCH肺部浸潤的患兒胸片表現(xiàn)為兩肺紋理增多、增粗，廣泛纖維化或點、片狀模糊影，其中3例肺部CT見兩肺紋理增強、模糊或雙肺結節(jié)及囊狀影。

2.2.3腹部B超及CT檢查結果 腹部B超示3例患者肝腫大，1例患者脾腫大；1例LCH肝內浸潤患兒腹部CT表現(xiàn)為肝脾大，肝右葉囊狀，肝內膽管輕度擴張。

2.2.4全身骨骼X線檢查 6例患兒四肢及軀干骨受累，X線表現(xiàn)為骨密度降低，骨皮質變薄，見多發(fā)地圖樣、囊狀骨質破壞；椎體變扁，椎間隙消失。

2.2.5頭顱X線檢查 11例頭顱X線檢查見顱骨單發(fā)性或多發(fā)性地圖樣、囊狀骨質破壞，邊界清晰，無增生硬化。

2.2.6顳骨CT檢查結果 14例患兒均行顳骨CT檢查，見顳部軟組織腫塊影，密度不均勻，邊界不清楚，周圍骨質不規(guī)則破壞，邊緣不光整，CT值約12～86 HU，腫塊內部無鈣化、囊變及脂肪影；其中3例行顳骨增強CT檢查見顳骨腫塊強化不均勻或無明顯強化(圖1、2)。4例累及左側顳骨，9例累及右側顳骨，1例累及雙側顳骨。8例表現(xiàn)為單獨顳骨破壞，6例合并其他顱骨受損，其中2例累及蝶骨、眶骨及顴弓，1例累及眶骨，1例累及顴弓，1例雙側頂部、右側額顳頂交界處骨質破壞，1例顳頜關節(jié)受累。14例顳骨受累情況：3例累及外耳道及乳突，3例累及外耳道，2例顳骨鱗部骨質破壞，其中1例為雙側顳骨鱗部破壞，2例顳骨巖部受損，1例累及外耳道、鼓室、鼓竇及乳突，1例累及外耳道、顳骨鱗部及巖部，1例累及乳突、鼓室及聽小骨，1例累及外耳道、鼓室、鼓竇、乳突及半規(guī)管，無一例累及耳蝸及內聽道。

圖1 CT顯示右側顳骨及右側顴骨見骨質缺損

圖2 CT顯示左側顳骨軟組織腫塊,左側顳骨骨質破壞

圖3 MRI顯示右側中耳乳突骨質破壞 圖4 病檢示腫塊內朗格漢斯細胞聚集 圖5 免疫組化示CD1a(+)、CD31(+)、CD68(+)、Langerin(+)、S-100(+)

2.2.7頭顱MRI結果 6例頭顱MRI檢查顯示病變累及顳骨鱗部及乳突部，表現(xiàn)為顳部軟組織腫塊，腫塊內部信號不均勻，其中2例發(fā)現(xiàn)垂體腫塊，行MRI增強掃描病灶強化不均勻(圖3)。

2.2.8聽力、病理及免疫組化檢查結果 7例患兒行聽性腦干反應(ABR)檢查骨導反應閾正常，氣導反應閾升高至55～70 dB HL，均表現(xiàn)為中重度傳導性聽力損失。

14例患者病變組織均行組織病理檢查，其中7例行免疫組化檢查；病理切片見腫塊主要由纖維、血管及炎性滲出物構成，局部區(qū)域被覆鱗狀上皮，間質見較多嗜酸性粒細胞，可見朗格漢斯細胞聚集及多核巨細胞反應(圖4、5)。免疫組化：7例患者CD1a(+)，S-100(+)，CD68(+)；6例患兒Lysozyme(+)，4例患兒Langerin(+)，3例患兒CD31(-)，3例患兒CD31(+)。

2.3誤診率 14例患兒中7例首診時考慮為顳骨LCH并經病理檢查確診，另7例在明確診斷前有3例誤診為外耳道肉芽，1例誤診為化膿性中耳乳突炎，1例誤診為中耳膽脂瘤，1例誤診為耳周膿腫，1例誤診為耳后淋巴管瘤，總體誤診率50.0%。

2.4治療結果及預后 14例患兒中8例行外耳道深部病損切除術，3例行顳部腫塊切除術，1例行額部病損切除活檢術，2例行四肢骨病損清除活檢術明確病理診斷，另外3例因初診考慮顳骨LCH，而顳骨腫塊位置較深，經病情評估請骨科會診，行四肢骨病損清除活檢，術中見腫塊呈淡黃色或淡紅色魚肉狀，與周圍組織結構分界不明顯，周圍組織水腫，骨膜增厚，骨質破壞明顯。所有患兒經病理檢查確診后均轉血液內科化療，應用長春花堿(VBL)+潑尼松6周初始誘導方案，接或不接6周的VBL+潑尼松第2療程，并應用VBL+潑尼松+6-MP維持治療至12個月。

隨訪半年～5年，14例中3例疾病消退，8例疾病穩(wěn)定，3例疾病進展，其中1例(7.14%，1/14)并發(fā)敗血癥死亡，2例(14.29%，2/14)出現(xiàn)尿崩癥，治療總有效率78.57%(11/14)。在治療有效(消退+穩(wěn)定)的11例中，單系統(tǒng)病變者7例，多系統(tǒng)病變者4例；單系統(tǒng)組8例中治療有效率87.50%(7/8)，多系統(tǒng)組6例中治療有效率66.67%(4/6)，Wilcoxon秩和檢驗結果顯示單系統(tǒng)組預后優(yōu)于多系統(tǒng)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

3.1LCH的好發(fā)年齡與部位 朗格漢斯組織細胞增生癥的病因尚未完全闡明，目前研究表明其可能與感染、免疫調節(jié)因素、遺傳、腫瘤相關因素以及骨髓基質環(huán)境局部失衡等相關[3,4]。有研究發(fā)現(xiàn)LCH患者中兒童多于成人，男性多于女性，男女比例為 2∶1；骨骼為最常受累的系統(tǒng)，而顱面骨為最常受侵的部位[5]，診斷高峰年齡1～3歲。本組病例中男女比例為 1.8∶1，2歲以下患兒占85.71%，與既往研究結果相符。

本組對象中單系統(tǒng)病變患者8例，占57.14%，多系統(tǒng)病變患者6例，占42.86%，表明顳骨LCH的單系統(tǒng)發(fā)病率高于多系統(tǒng)；而在單系統(tǒng)病變患者中，僅有37.5%(3/8)為顳骨單灶型，單系統(tǒng)多灶型發(fā)病率(62.5%，5/8)高于單灶型；多系統(tǒng)病變患者中，除骨骼系統(tǒng)外，受累的臟器系統(tǒng)依次為肺部、皮膚、垂體及肝臟。本組14例顳骨LCH患者中雙側顳骨受累者僅1例，右側顳骨病變較左側多，LCH大多累及顳骨鱗部、外耳道及乳突，其次為鼓室及鼓竇，較少累及聽小骨及內耳。

3.2顳骨LCH的臨床表現(xiàn) LCH的臨床表現(xiàn)各異，主要與其受累部位有關，病變累及耳顳部時主要表現(xiàn)為耳顳部包塊、耳漏、耳痛、聽力下降及外耳道肉芽腫等。顳骨LCH患兒的聽力下降多因腫物堵塞外耳道及鼓室引起，少數(shù)因病變破壞聽骨鏈引起，多表現(xiàn)為中重度傳導性聾，氣骨導差>30 dB；本研究中7例患兒ABR骨導反應閾正常，氣導反應閾55～70 dB HL，且無一例患兒出現(xiàn)感音神經性聾、面癱及眩暈，說明顳骨LCH較少侵入內耳。LCH侵及顳骨以外部位的患兒常伴有其他癥狀，如牙齒脫落、眼球突出，咳嗽、全身皮疹、多飲多尿等。一旦懷疑或確診為朗格漢斯組織細胞增生癥的患兒，應詳細詢問病史，仔細全面體檢，避免遺漏其他部位及系統(tǒng)的疾病；完善全身骨骼及頭顱X線片、胸片及腹部B超、心電圖、血尿常規(guī)及肝功能等檢查，必要時進一步行骨髓穿刺、肺部及腹部CT，頭顱MRI檢查。

3.3顳骨LCH的影像學檢查 影像學檢查是顳骨LCH的主要檢查手段。顳骨LCH典型的頭顱X線表現(xiàn)為地圖樣骨質破壞，邊界清晰，但X線檢查難以發(fā)現(xiàn)早期骨質破壞和軟組織腫塊[6]。顳骨LCH的CT表現(xiàn)為大塊溶骨性破壞，輪廓不規(guī)則，邊緣不清楚，典型者具有特征性“地圖狀外觀”。有文獻報告顳骨LCH的CT增強掃描顯示病變呈中至高度強化[7]；但本研究中3例行顳骨增強CT檢查的患兒均未發(fā)現(xiàn)明顯特異性表現(xiàn)。CT能清晰、準確顯示顳骨的骨質破壞，包括骨迷路和聽小骨等微小骨性結構，確定局部骨質破壞的范圍，顯示病變范圍及其與鄰近結構關系，但CT難以準確顯示早期顱內受累的范圍，難以準確區(qū)分病變本身與繼發(fā)性的炎性改變；有時難以與常見病變如中耳乳突炎、膽脂瘤等鑒別。頭顱MRI雖然在顯示骨質破壞的范圍方面不如 CT，但其能夠較好地顯示軟組織腫塊的性質和范圍，及腫塊與鄰近重要結構的關系，特別是可以清楚地分辨出病灶與顱內組織的關系；在與慢性中耳乳突炎、膽脂瘤等鑒別時有其獨特優(yōu)勢。另外，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥所引起的中樞神經系統(tǒng)病損常局限于下丘腦 - 垂體，因此當患者出現(xiàn)多飲、多尿等尿崩癥癥狀時應首選 MRI檢查以明確腦內病變[8]。本組患者中即有2例頭顱MRI發(fā)現(xiàn)垂體腫塊，該2例患兒有多飲多尿癥狀。

3.4顳骨LCH的診斷及鑒別診斷 因顳骨LCH少見且臨床表現(xiàn)多種多樣，常易與耳部感染性疾病或腫瘤性疾病相混淆，容易造成誤診和漏診。臨床上常易誤診為外耳道肉芽、化膿性中耳乳頭炎、膽脂瘤、耳后/耳周腫塊或膿腫等。本組患者中即有7例(50.0%)曾被誤診，分別被誤診為外耳道肉芽、化膿性中耳乳突炎、膽脂瘤、耳周膿腫及耳后淋巴管瘤等，因此，與上述疾病鑒別很重要。鑒別要點如下：①外耳道肉芽腫常表現(xiàn)為耳漏及耳痛，顳骨CT見外耳道內軟組織密度影，周圍骨質多無破壞，抗生素治療有效，而顳骨LCH往往抗生素治療無效；②化膿性中耳乳突炎多有間歇性或持續(xù)性耳流膿，鼓膜多見穿孔，顳骨CT見鼓室及乳突內軟組織影，聽小骨可有破壞或正常，軟組織腫塊及骨質破壞多較局限，而顳骨LCH病灶范圍較大；③中耳膽脂瘤多有持續(xù)耳流膿，膿液有特殊惡臭，從鼓膜穿孔處可見鼓室內有灰白色鱗片狀或豆渣樣無定形物質，顳骨CT見鼓室、鼓竇或乳突內軟組織影，骨質破壞，邊緣濃密，整齊。顳骨LCH多為溶骨性骨質破壞，范圍大，邊緣不清楚；④耳后骨膜下膿腫多表現(xiàn)為耳后腫脹、疼痛明顯，耳廓被推向前、外方，常伴同側頭痛及發(fā)熱。局部穿刺抽出膿液，顳骨CT乳突氣房模糊，有骨質破損。

顳骨LCH單從影像學檢查上易與耳顳部的上述相關疾病混淆，因此鑒別和確診顳骨LCH的主要手段仍是病理檢查；此類疾病往往是在顳部腫物手術切除后行病理檢查確診，單系統(tǒng)單灶型患者部分或全部切除單個顳骨病灶，單系統(tǒng)多灶及多系統(tǒng)多灶型患者則根據(jù)多個病灶特點，選擇骨骼系統(tǒng)一個病灶行局部腫物切除后病檢。光鏡下發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細胞過度增生和浸潤是朗格漢斯組織細胞增生癥的病理特點。免疫組織化學特點為： CD1a陽性，S-100 陽性，郎格素(Langerin，D207)陽性，不同程度表達CD68。另外，電鏡下發(fā)現(xiàn)朗格漢斯組織細胞胞質中含有特征性的伯貝克顆粒(Birbeck granule)，也可以作為確診的依據(jù)。本組病例均采取局部病灶切除活檢明確病理診斷，均可見朗格漢斯細胞聚集及多核巨細胞反應。

3.5顳骨LCH的治療及預后 目前朗格漢斯組織細胞增生癥(LCH)在治療上采用分型、分級而分治的策略[9]。即使是單發(fā)的顳骨病變，因屬顱面部局限特殊部位受累，故和單系統(tǒng)多灶及多系統(tǒng)病變一樣，國際組織細胞協(xié)會等均建議行全身化療。因有遠期后遺癥(如繼發(fā)腫瘤、生長發(fā)育停滯等)影響，目前不再推薦放療[10]。對長春花堿(VBL)+潑尼松第2療程治療無改善或伴有危險器官(造血功能、肝、脾、肺)受累的顳骨LCH患兒則采用二線化療方案[11]，常用的化療藥物有波尼松、長春新堿、依托泊苷(VP-16)、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。本組所有病例經病理檢查確診后均行全身化療，療程12個月。

LCH患兒治療結束后5年內，仍應定期行臨床體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及相關功能檢查。本組14例患兒，隨訪半年～5年，3例疾病消退，8例疾病穩(wěn)定，3例化療后出現(xiàn)新發(fā)病灶，復發(fā)率21.42%(3/14)，其中2例出現(xiàn)尿崩癥(藥物可控制)，后遺癥發(fā)生率14.29%(2/14)，1例合并敗血癥死亡，死亡率7.14%(1/14)，治療總有效率78.57%(11/14)；單系統(tǒng)病變的患兒預后好于多系統(tǒng)病變患兒。

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