腦出血危險因素的研究進展

葛小金 毛西京 黃園園 滿玉紅

(吉林大學第二醫(yī)院神經內科，吉林 長春 130041)

全球范圍內每年腦出血(ICH)人數占所有新發(fā)腦血管病的10%～15%，國內ICH發(fā)病率為60～80/(10萬人·年)，患病率為112/10萬人，高于其他國家〔1〕。國內ICH發(fā)病以老年人群相對較多，中青年發(fā)病率呈升高趨勢，且疾病致死率高，僅次于心血管疾病〔2〕。高血壓、腦血管畸形、顱內動脈瘤及血液病是公認的ICH病因，而高血壓為最常見病因，同時一些危險因素與ICH的發(fā)病相關，但這些危險因素與ICH發(fā)病相關的機制尚未完全清楚。本文對ICH發(fā)病危險因素的研究進展進行綜述。

1 偏頭痛

偏頭痛是以搏動性、中重度偏側頭痛為特點的反復發(fā)作性神經系統(tǒng)疾病，與心腦血管疾病、抑郁、睡眠障礙、癲癇等密切相關。有研究表明偏頭痛可增加ICH風險，尤其是先兆偏頭痛〔3〕。偏頭痛發(fā)病有多種學說，目前較為認可的皮質擴散性抑制學說在其發(fā)病中起重要作用，皮質刺激后出現枕部電活動低落并向前緩慢擴散，異常去極化電活動導致腦血流改變，局部血管先充血而后血流持續(xù)減少，隨后的血流再灌注則加重血管損傷；可激活三叉神經傷害性感受器，使P物質、降鈣素基因相關肽、細胞因子等多種血管炎性介質釋放增加，引起血管擴張、血漿蛋白滲出而損傷血管內皮、誘發(fā)出血；這些因子也可引起血小板及凝血功能障礙而導致腦出血〔4〕。家族性偏癱型偏頭痛為常染色體顯性遺傳病，常在偏頭痛發(fā)作同時或之后出現肢體無力等，目前已知有CACNA1A、ATP1A2及SCN1A等相關致病基因，這些致病基因突變引起離子通道結構或功能異常，致使細胞外液K+濃度升高、興奮性神經遞質增加，使腦組織神經興奮性增加，誘發(fā)皮質擴散性抑制而引起血管損傷〔5〕。

2 腦白質疏松

腦白質疏松為腦室周圍白質損害，其主要病理改變?yōu)槠べ|下白質纖維疏松和膠質細胞增生，可見于血管性癡呆、阿爾茨海默病、一氧化碳中毒、糖尿病等。深部白質主要由穿支動脈供血，血管吻合較少，血流灌注減少時易發(fā)生缺血，白質損傷部位常存在缺血后級聯(lián)反應，炎性細胞浸潤、細胞因子及黏附分子釋放，長期作用于血管壁、損傷血管內皮〔6〕。一項納入11項研究6 912例受試者的Meta分析結果表明，急性缺血性腦卒中患者溶栓治療后，腦白質疏松者顱內出血風險增加(OR=1.89,95%CI=1.51～2.37,P<0.001)，提示白質疏松與腦出血相關〔7〕。Sykora等〔8〕研究發(fā)現ICH患者中腦白質疏松與血腫體積、血腫及腦室擴大無相關性，而與發(fā)病90 d不良預后獨立相關(調整OR= 1.4,95%CI=1.1～1.8,P=0.02)。Lucatelli等〔9〕研究發(fā)現頸動脈內-中膜厚度與白質疏松體積有關，已有研究表明動脈粥樣硬化為腦血管病危險因素，動脈內膜增厚為其重要病理過程，表明腦白質疏松可能通過影響動脈硬化、損傷血管而引起出血。

3 血液透析

血液透析已成為急慢性腎衰竭腎臟替代重要治療，長期血液透析可引起多種并發(fā)癥如低血壓、心律失常、感染、頭痛等，ICH也是其重要并發(fā)癥之一。慢性腎衰竭引起水鈉潴留、血漿腎素活性增高，引起頑固性高血壓；尿毒癥毒素及炎癥反應加重血管損傷，脂質代謝紊亂與高血壓共同促進動脈粥樣硬化，導致血管脆性增加，血壓波動時即可誘發(fā)出血〔10〕。Naganuma等〔11〕對血液透析患者腦微出血進行研究，結果發(fā)現腦微出血為無腦卒中透析患者顱內出血的獨立危險因素。維持性血液透析需要抗凝治療，肝素等抗凝藥物可引起機體凝血功能紊亂，同時腎性貧血可引起血小板減少、功能障礙而引起出血。

4 腸道菌群

近年來多項研究表明腸道菌群在肥胖、高血壓、心腦血管疾病病理生理中起重要作用。動脈粥樣硬化是ICH的重要病理機制，有癥狀的動脈粥樣硬化患者腸道中柯林斯菌屬增多，而健康對照者腸道中羅氏菌屬和優(yōu)桿菌屬增多，這種動脈硬化患者與正常人群腸道菌群的差異提示腸道菌群的變化可能與動脈硬化有關〔12〕。腸道菌群可通過以下途徑影響動脈粥樣硬化進程〔13〕：(1)在感染、缺血及應激狀態(tài)下腸道細菌可入血，激活機體免疫系統(tǒng)，使巨噬細胞釋放的促炎細胞因子和趨化因子增加，導致易損斑塊形成；(2)影響膽固醇和脂肪代謝，導致高脂血癥；(3)食物中的膽堿在腸道菌群作用下代謝為三甲胺，其在肝臟氧化后形成氧化三甲胺，為導致粥樣斑塊形成的重要途徑。Li等〔14〕發(fā)現，與健康對照組相比，高血壓前期、高血壓患者腸道菌群種類及數目減少，而普氏菌屬和克雷伯氏菌屬存在過度生長，提示腸道菌群可能參與高血壓形成。Durgan等〔15〕研究表明腸道菌群紊亂可能通過誘發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停而誘發(fā)高血壓，長期高血壓作用可導致ICH。

5 基因突變

ICH并不是單基因疾病，而是由復雜的多基因共同作用所致。高脂血癥是腦血管病危險因素，Jiang等〔16〕的前瞻性病例對照研究結果顯示載脂蛋白(Apo)C 3238 GG基因型和G等位基因通過調節(jié)血清三酰甘油和極低密度脂蛋白水平而增加ICH風險。白細胞介素(IL)-10、轉化生長因子(TGF)-β1及腫瘤壞死因子(TNF)為炎癥因子，可通過血管和免疫細胞的炎癥反應及細胞凋亡損傷血管，參與腦血管病的發(fā)生發(fā)展。Kumar等〔17,18〕對北印度人群ICH的研究表明，IL-10-1082 G/A 多態(tài)性、TGF-β1(G800A，T869C)基因多態(tài)性及其單體型與ICH風險增加顯著相關。Park等〔19〕對韓國人群ICH基因多態(tài)性研究發(fā)現，TNF-857C/T基因多態(tài)性與男性ICH顯著相關(OR=1.99,95%CI=1.24～3.19,P=0.004 3)。多種基因與ICH相關，其具體機制仍待進一步研究。

6 雌激素

ICH發(fā)病率女性低于男性，而女性絕經后ICH發(fā)病增加，可能與絕經后雌激素分泌減少導致的雌激素血管保護作用減弱有關〔20〕。動脈硬化、血管損傷為ICH發(fā)病的重要病理機制，雌激素可通過以下途徑保護血管〔21〕。(1)保護內皮：雌激素可通過內皮細胞一氧化氮合酶產生一氧化氮，對內皮細胞功能起保護作用；也可通過調節(jié)緊密連接蛋白阻止單核細胞和氧化的低密度脂蛋白浸潤血管壁，保護內皮完整性。(2)抗感染：雌激素可通過上調過氧化物酶體增殖活化受體表達，抑制核因子(NF)-κB依賴的炎癥因子如細胞內黏附分子-1等發(fā)揮抗炎作用。(3)抗氧化：氧自由基可導致內皮細胞功能障礙、表型改變、平滑肌細胞凋亡及炎癥細胞聚集，而雌激素可通過增加錳超氧化物歧化酶產物等減少氧自由基產物，達到抗氧化作用。雌激素是否通過其他途徑保護血管尚需進一步研究。

7 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是一種含硫氨基酸，參與腦血管病發(fā)病。研究發(fā)現阿替普酶溶栓治療后1 w，與對照組相比，高Hcy組在24 h后出現明顯的癥狀性ICH(P<0.05)〔22〕。高水平Hcy與ICH密切相關，其作用機制可能為：(1)Hcy可通過自氧化、抑制谷胱甘肽過氧化物酶而產生大量氧自由基，引起血管內皮細胞損傷、脫落，導致內皮功能障礙；(2)高水平Hcy可使基質金屬蛋白酶在內皮細胞和血管平滑肌細胞中過表達，導致動脈彈性結構破壞和微血管基膜組分如膠原Ⅳ、層黏連蛋白及纖連蛋白消失，從而使血管壁完整性受損、腦血管通透性增強；(3)Hcy水平升高可影響血小板功能、凝血因子活性，引起凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂；(4)Hcy可通過氧化應激、死亡受體、線粒體等多種途徑，誘導血管內皮凋亡；上述途徑相互關聯(lián)、相互影響，導致顱內出血〔23,24〕。

8 尿 酸

尿酸是核酸代謝產物，尿酸過多可對血管產生損傷作用，Ryu等〔25〕發(fā)現尿酸與缺血性腦卒中患者腦微出血有關，其相關性在合并高血壓患者中更加顯著。研究表明高尿酸血癥是ICH危險因素，血尿酸可促進血管緊張素原表達，使血管平滑肌細胞增殖；同時誘發(fā)氧化應激反應，產生大量過氧化物質，損傷血管內皮；也可引起代謝紊亂，誘發(fā)LDL的氧化，刺激單核細胞產生多種炎癥因子，促進動脈粥樣硬化形成〔26～28〕。尿酸還可通過損傷血管內皮，使血管壁順應性下降而引起高血壓〔28〕。

9 胱氨酸蛋白酶抑制劑(Cys)C

CysC是一種堿性低分子蛋白，在體液中廣泛分布，以腦脊液中含量最高，其血清水平相對恒定，受感染、腫瘤、炎癥、免疫疾病、性別及年齡等影響極小，可被用來預測周圍動脈病變和動脈高血壓風險〔29〕。動脈粥樣硬化早期，受損血管壁平滑肌細胞可分泌多種蛋白酶，加速血管彈力層水解，CysC作為一種蛋白酶抑制劑，其表達減少則加速動脈硬化過程；動脈粥樣硬化晚期，CysC表達過度上調，使蛋白酶及抗蛋白酶平衡紊亂，加重動脈硬化程度〔30〕。CysC可參與炎癥反應，促進炎癥因子及細胞因子的釋放，加重血管損傷〔31〕。

目前ICH發(fā)病機制尚不十分明確，與偏頭痛、腦白質疏松、血液透析、腸道菌群紊亂、基因突變、雌激素、Hcy、尿酸及CysC等有關。明確ICH的危險因素，闡明其病理生理機制，對出血性腦卒中預防、診斷和個體化治療具有重要意義。

10 參考文獻

1Li Y,Fang W,Tao L,etal.Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage〔J〕.Neuropsychiatr Dis Treat,2015;11:1231-38.

2陳偉偉,隋 輝,馬麗媛.中國心腦血管病流行現況及防治進展〔J〕.心腦血管病防治,2016;16(2):79-83.

3Ornello R,Pistoia F,Degan D,etal.Migraine and hemorrhagic stroke:data from general practice〔J〕.J Headache Pain,2015;16:8.

4Sacco S,Kurth T.Migraine and the risk for stroke and cardiovascular disease〔J〕.Curr Cardiol Rep,2014;16(9):524.

5B?ttger P,Glerup S,Gesslein B,etal.Glutamate-system defects behind psychiatric manifestations in a familial hemiplegic migrainetype 2 disease-mutation mouse model〔J〕.Sci Rep,2016;6:22047.

6蘇增鋒,張 穎.腦白質疏松的研究進展〔J〕.中華老年心腦血管病雜志,2013;15(6):664-6.

7Lin Q,Li Z,Wei R,etal.Increased risk of post-thrombolysis intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients with leukoaraiosis:a meta-analysis〔J〕.PLoS One,2016;11(4):e0153486.

8Sykora M,Herweh C,Steiner T.The Association between leukoaraiosis and poor outcome in intracerebral hemorrhage is not mediated by hematoma growth〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2017;26(16)：1328-33

9Lucatelli P,Raz E,Saba L,etal.Relationship between leukoaraiosis,carotid intima-media thickness and intima-media thicknessvariability:Preliminary results〔J〕.Eur Radiol,2016;26(12):4423-31.

10葉紅英,黃 堅,袁堅列.維持性血液透析并發(fā)腦出血患者的危險因素及預后分析〔J〕.中國現代醫(yī)生,2016;54(19):43-6.

11Naganuma T,Takemoto Y,Shoji T,etal.Cerebral microbleeds predict intracerebral hemorrhage in hemodialysis patients〔J〕.Stroke,2015;46(8):2107-12.

12Karlsson FH,F?k F,Nookaew I,etal.Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome〔J〕.Nat Commun,2012;3:1245.

13Jonsson AL,B?ckhed F.Role of gut microbiota in atherosclerosis〔J〕.Nat Rev Cardiol,2017;14(2):79-87.

14Li J,Zhao F,Wang Y,etal.Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension〔J〕.Microbiome,2017;5(1):14.

15Durgan DJ,Ganesh BP,Cope JL,etal.Role of the gut microbiome in obstructive sleep apnea-induced hypertension〔J〕.Hypertension,2016;67(2):469-74.

16Jiang Y,Ma J,Li H,etal.Effect of apolipoprotein C3 genetic polymorphisms on serum lipid levels and the risk of intracerebral hemorrhage〔J〕.Lipids Health Dis,2015;14:48.

17Kumar P,Kumar A,Sagar R,etal.Association between interleukin-10-1082G/A gene polymorphism and risk of stroke in the North Indian population:a case-control study〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2016;25(2):461-8.

18Kumar P,Kumar A,Misra S,etal.Association of transforming growth factor-β1 gene C509T,G800A and T869C polymorphisms with intracerebral hemorrhage in North Indian Population:a case-control study〔J〕.Neurol Sci,2016;37(3):353-9.

19Park HJ,Kim SK,Park HK,etal.Association of promoter polymorphism-857C/T(rs1799724) in tumor necrosis factor gene with intracerebral hemorrhage in Korean males〔J〕.Neurol Res,2017;39(1):90-5.

20Gokhale S,Caplan LR,James ML,etal.Sex differences in incidence,pathophysiology,and outcome of primary intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke,2015;46(3):886-92.

21Maekawa H,Serrone JC,Tjahjadi Mt,etal.The role of estrogen on the pathology of cerebral aneurysms〔J〕.Exp Rev Neurother,2016;16(8):927-35.

22Yao ES,Tang Y,Xie MJ,etal.Elevated homocysteine level related to poor outcome after thrombolysis in acute ischemic stroke〔J〕.Med Sci Monit,2016;22:3268-73.

23Zhou F,Chen B,Chen C,etal.Elevated homocysteine levels contribute to larger hematoma volume in patients with intracerebral hemorrhage〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2015;24(4):784-8.

24陳榮平,吳涓涓,宋海鋒,等.同型半胱氨酸、血糖水平與腦出血嚴重程度及預后的相關性研究〔J〕.中國實用神經疾病雜志,2015;18(7):68-9.

25Ryu WS,Kim CK,Kim BJ,etal.Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke〔J〕.PLoS One,2013;8(1):e55210.

26Corry DB,Eslami P,Yamamoto K,etal.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascularrenin-angiotensin system〔J〕.J Hypertens,2008;26(2):269-75.

27Baldwin W,McRae S,Marek G,etal.Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome〔J〕.Diabetes,2011;60(4):1258-69.

28Mancia G,Grassi G,Borghi C.Hyperuricemia,urate deposition and the association with hypertension〔J〕.Curr Med Res Opin,2015;31 Suppl:215-19.

29Joosten MM,Pai JK,Bertoia ML,etal.β2-microglobulin,cystatin C,and creatinine and risk of symptomatic peripheral artery disease〔J〕.J Am Heart Assoc,2014;3(4):801-3.

30Yang S,Cai J,Lu R,etal.Association between serum cystatin C level and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease in patients with acute lacunar stroke〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2017;26(1):186-91.

31Zhang J,Wu X,Gao p,etal.Correlations of serum cystatin C and glomerular filtration rate with vascular lesions and severity in acute coronary syndrome〔J〕.BMC Cardiovasc Disord,2017;17(1):47.