丁苯酞對腦梗死患者側(cè)支循環(huán)作用的研究進展

王 威 趙維納 楊印東 劉媛媛

(牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157000)

腦梗死具有發(fā)病率、致殘率、病死率和復(fù)發(fā)率高的特點，是世界第二大死亡和殘疾的原因〔1〕。丁苯酞(Butylphtalide，商品名為恩必普)化學名稱為消旋正丁基苯酞，通過保護神經(jīng)細胞、增加腦缺血區(qū)血流量、改善缺血腦組織微循環(huán)、改善全腦缺血后的能量代謝、抑制血栓和炎癥的形成、保護線粒體細胞、抗氧化等多種藥理作用改善患者的預(yù)后，其最為重要的作用為改善缺血腦組織微循環(huán)，增加梗死病灶區(qū)的側(cè)支血流〔2〕。本文就丁苯酞對腦梗死患者側(cè)支循環(huán)作用進行綜述。

1 側(cè)支循環(huán)的形成

側(cè)支循環(huán)為腦缺血組織提供了腦動脈以外的含氧路徑，當腦組織通過側(cè)支循環(huán)得到有效的血液供應(yīng)，腦梗死患者的預(yù)后將會得到明顯改善。

側(cè)支循環(huán)的形成受多種因素影響。Zhang等〔3,4〕發(fā)現(xiàn)腦梗死后軟腦膜動脈和側(cè)支血流的程度因遺傳背景不同變異很大，表明這種變化與自然多態(tài)性有關(guān)，與相當比例的梗死體積變化有關(guān)，形成腦組織寬泛的應(yīng)變能力。Wang等〔5〕通過動物實驗發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中動脈閉塞后形成的側(cè)支循環(huán)是由位于7號染色體上的4個數(shù)量性狀基因決定的。Lucitti等〔6〕發(fā)現(xiàn)軟腦膜側(cè)支循環(huán)的形成是在一個狹窄的時間窗內(nèi)，需要血管表皮生長因子的刺激。Liebeskind等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)不良的側(cè)支循環(huán)與急性高血糖和高血壓有關(guān)。Willis 環(huán)的側(cè)支循環(huán)代償可以在腦缺血時刻立即建立；而經(jīng)眼動脈、軟腦膜吻合支及脈絡(luò)膜動脈等的代償是緩慢建立的〔8〕。各腦動脈狹窄程度間側(cè)支循環(huán)建立的情況不同，腦動脈狹窄程度越重，側(cè)支循環(huán)開放的概率越大。吸煙不利于側(cè)支循環(huán)的建立，收縮壓升高則有利于側(cè)支循環(huán)的建立〔9〕。這些研究結(jié)果表明側(cè)支循環(huán)與遺傳和內(nèi)環(huán)境有關(guān)，側(cè)支循環(huán)在人群中具有多態(tài)性。

2 側(cè)支循環(huán)與腦梗死的關(guān)系

腦組織存在3個層次的側(cè)支循環(huán)代償途徑，①初級側(cè)支代償動脈：Willis環(huán)的前交通動脈及后交通動脈；②次級側(cè)支代償動脈：眼動脈和軟腦膜動脈；③第三級側(cè)支代償動脈：新生血管。在這些側(cè)支循環(huán)中，Willis 環(huán)出現(xiàn)頻度最高，包括通過前交通動脈從對側(cè)代償及通過后交通動脈從后循環(huán)代償。3種側(cè)支循環(huán)類型對于腦組織的保護作用程度也存在差異，其中單純 Willis 環(huán)代償最好，而出現(xiàn)軟腦膜或腦外代償時，腦梗死發(fā)生率最高〔7〕。更好的側(cè)支循環(huán)與更好的臨床結(jié)局相關(guān)〔2〕。研究表明血管密度高的腦卒中患者預(yù)后明顯好于血管密度低的患者，新形成的側(cè)支血管可改善缺血區(qū)周圍的組織灌流，血管新生可促進腦缺血后的神經(jīng)功能恢復(fù)〔10〕。有研究顯示，缺血半暗帶內(nèi)存在有效的側(cè)支血流灌注，而缺血核心區(qū)只有很少甚至沒有側(cè)支血流。因而增加或維持側(cè)支血流也是缺血性腦卒中的一個治療目標〔11〕。Kim等〔12〕對確定的6 h內(nèi)急性大腦中動脈的患者應(yīng)用血管造影進行側(cè)支循環(huán)分級：1=沒有側(cè)支血流，2=有部分側(cè)支血流到達梗死區(qū)域，3=很多側(cè)支血流到達閉塞部位，結(jié)果顯示血管造影上的側(cè)支血流等級是區(qū)域性梗死的高度預(yù)測，腦梗死發(fā)生率隨基線血管側(cè)支血流分數(shù)增高而降低。側(cè)支血流分數(shù)≤1表現(xiàn)出最好的靈敏度和特異度，這項研究表明側(cè)支循環(huán)與腦梗死的體積及預(yù)后密切相關(guān)〔12〕。美國介入和神經(jīng)放射治療學會將軟腦膜側(cè)支血流分級如下：0級，無側(cè)支到達缺血部位；1級，缺血性邊界區(qū)域遲發(fā)性填充；2級，側(cè)支循環(huán)血流快速到達缺血區(qū)域的邊界；3級，缺血核心被血管末梢填充；4級，缺血區(qū)域通過側(cè)支循環(huán)很快填充。Liebeskind等〔7〕應(yīng)用這一評分標準發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)程度與再通率呈正相關(guān)。好的軟腦膜側(cè)支循環(huán)是成功的再通和缺血半暗帶的獨立預(yù)測指標。腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化似乎也與側(cè)支循環(huán)有關(guān)。這可能是由于再灌注損傷造成的〔1〕。

3 丁苯酞對腦梗死病灶區(qū)側(cè)支循環(huán)的作用

神經(jīng)細胞在完全缺血、缺氧后的十幾秒即出現(xiàn)電位變化，20～30 s后大腦皮質(zhì)的生物電活動開始消失，30～90 s后小腦及延髓的生物電活動也消失。急性腦梗死病灶是由缺血中心區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，如果能夠在較短時間內(nèi)快速恢復(fù)缺血半暗帶的血流，則該區(qū)腦組織功能是可逆的，神經(jīng)細胞可存活并且恢復(fù)功能。腦梗死早期治療的最關(guān)鍵措施是促使血管再通，即恢復(fù)灌注的治療。當前，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是缺血性腦卒中臨床上血管再通治療的代表藥物，已經(jīng)獲得了良好的臨床效果，但是，該藥的使用有嚴格的時間窗限制，而且使用后可以增加出血風險。因此，僅有少部分患者可以接受 rt-PA 溶栓治療〔13〕。在缺血發(fā)生的數(shù)分鐘內(nèi)腦細胞損傷機制主要是氧及能量的消耗；在數(shù)小時內(nèi)的損傷主要是興奮性氨基酸的釋放；在數(shù)天時的損傷主要是炎癥反應(yīng)及細胞凋亡。這些生化反應(yīng)介導了神經(jīng)細胞的死亡,其過程稱為缺血瀑布。腦梗死早期治療的重要途徑之一，就是阻止缺血瀑布的生化反應(yīng)過程，從而阻斷腦血管閉塞后,腦組織神經(jīng)細胞的死亡。通過影響缺血瀑布的生化過程來阻斷神經(jīng)細胞的死亡成為缺血性腦卒中早期治療的又一個重要途徑,這種治療方式稱為神經(jīng)保護治療亡。常見的神經(jīng)保護劑有鈣離子拮抗劑、谷氨酸拮抗劑、谷氨酸釋放抑制劑、γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑、自由基清除劑、細胞膜穩(wěn)定劑等〔14〕。

最近的研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞不但具有神經(jīng)保護作用，而且能夠顯著改善腦梗死區(qū)域的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，是促進側(cè)支循環(huán)的間接干預(yù)措施〔15〕。黃家星等〔16〕認為，丁苯酞能夠最大程度地恢復(fù)腦梗死患者的功能可能與改善缺血組織的腦血流量有關(guān)。丁苯酞通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和缺氧誘導因子(HIF)-1α的表達，增加腦微血管的數(shù)量，改善缺血區(qū)域的微循環(huán)及腦血流量，其發(fā)揮作用的機制在于保護血管內(nèi)皮細胞氧化/亞硝化應(yīng)激〔17〕。同時，丁苯酞亦可通過促進一氧化氮(NO)釋放，增加腦微循環(huán)血流量〔18,19〕。王錦華等〔20〕將研究人群限制為大面積腦梗死患者，將患者分為治療組及對照組，治療組在腦梗死的基礎(chǔ)治療外加用丁苯酞軟膠囊，治療2 w后利于Alberta腦卒中項目早期CT評分對側(cè)支循環(huán)狀態(tài)進行評價，結(jié)果顯示丁苯酞能夠促進軟腦膜側(cè)支循環(huán)的形成，這一研究成果與劉佳琪等〔21〕研究結(jié)果相同。李霜梅等〔22〕將丁苯酞軟膠囊和阿托伐他汀鈣片結(jié)合治療腦梗死患者，結(jié)果表明，相比對照組，治療2 w、1個月及3個月后，丁苯酞軟膠囊和阿托伐他汀鈣片聯(lián)合應(yīng)用可顯著升高腦缺血區(qū)的血流量?？灼鹆嫉取?3〕表明，丁苯酞能夠改善患者的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，改善患者預(yù)后，與陳會生等〔24〕研究結(jié)果相同。張格娟等〔25〕利用磁共振ASL研究丁苯酞對頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性腦梗死患者腦血流量的改善作用，將頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性腦梗死患者分為對照組及觀察組，觀察組在腦梗死基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞靜脈點滴治療，治療開始前及治療14 d后進行磁共振ASL檢查，應(yīng)用參數(shù)腦血流量(CBF)評價丁苯酞對腦梗死患者腦血流量的變化，結(jié)果顯示觀察組治療14 d后腦血流量較治療前顯著提高，治療組腦血流量提高較對照組顯著。

4 丁苯酞序貫療法對腦梗死的治療作用

Cui等〔26〕進行了一項針對丁苯酞序貫療法對48 h內(nèi)腦梗死患者治療作用的研究，將48 h內(nèi)腦梗死患者隨機分為3組，第一組進行14 d的丁苯酞注射液靜脈點滴治療，然后繼續(xù)口服丁苯酞軟膠囊76 d；第二組進行14 d的丁苯酞注射液靜脈點滴治療，然后進行76 d的阿司匹林治療；第三組進行14 d的奧扎格雷鈉靜脈點滴治療，然后進行76 d的阿司匹林治療。比較3組90 d時的Barthel指數(shù)及mRS評分，研究結(jié)果表明，丁苯酞90 d序貫療法能夠明顯改善患者的預(yù)后，并且安全性高。一項針對急性腦梗死的多中心、隨機、雙盲雙模擬、對照Ⅲ期臨床治療試驗結(jié)果顯示，丁苯酞靜脈注射液和丁苯酞軟膠囊序貫治療對于急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)病變所致的腦梗死患者具有肯定療效〔27〕。特異性烯醇化酶、神經(jīng)膠質(zhì)線微酸性蛋白、S100B 蛋白表達的水平狀態(tài)是衡量神經(jīng)功能狀態(tài)的重要參數(shù)指標，研究表明，腦梗死患者特異性烯醇化酶、神經(jīng)膠質(zhì)線微酸性蛋白、S100B 蛋白明顯升高。李靜〔28〕應(yīng)用丁苯酞序貫療法進行124例短暫性腦缺血患者的治療，結(jié)果顯示觀察組治療后特異性烯醇化酶、神經(jīng)膠質(zhì)線微酸性蛋白、S100B 蛋白明顯低于對照組,對神經(jīng)功能改善率進行比較，觀察組明顯高于對照組。