賴氨酰氧化酶樣蛋白2在Col4α3/Alport小鼠中導(dǎo)致腎纖維化

賴氨酰氧化酶樣蛋白2(lysyl oxidase like-2, LOXL2)是一種胺氧化酶，在細胞內(nèi)和細胞外均具有重要功能。在細胞外，LOXL2促進膠原蛋白和彈性蛋白交聯(lián)；而在細胞內(nèi)，已報道LOXL2可修飾組蛋白H3，穩(wěn)定SNAIL，并降低細胞極性。盡管LOXL2促進肝和肺纖維化，但目前我們對其在腎纖維化中的作用知之甚少。Cosgrove等探討了LOXL2是否影響COL4A3-/-Alport小鼠的腎臟疾病。他們用選擇性LOXL2小分子抑制劑或溶劑處理這些小鼠，并評估腎小球硬化和纖維化、白蛋白尿、血尿素氮、壽命、促纖維化基因表達和腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)；還觀察了腎小球基底膜中層粘連蛋白α2的沉積和腎小球毛細血管的系膜絲足侵入(mesangial filopodial invasion)。抑制LOXL2可顯著減輕間質(zhì)纖維化，降低MMP-2、MMP-9、TGF-β1和TNF-α的mRNA表達。LOXL2抑制劑處理還可以減輕腎小球硬化，降低腎小球中MMP-10、MMP-12和MCP-1 的mRNA表達，減少白蛋白尿和血尿素氮。此外，毛細血管叢的系膜絲足侵入和腎小球基底膜中層粘連蛋白α2的沉積均被抑制，并且腎小球基底膜超微結(jié)構(gòu)變得正常。LOXL2抑制劑對小鼠的壽命沒有影響。因此，LOXL2在促進小鼠Alport綜合征相關(guān)的腎小球和間質(zhì)發(fā)病機制中均起著重要作用。該研究還牽涉到慢性腎病的其他病因。