葛根素對炎癥相關(guān)疾病研究進(jìn)展

曾祥偉，馮 倩，張瑩瑩，趙鳳鳴，詹秀琴

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科，江蘇 南京 210011)

炎癥是由多種細(xì)胞、多種因子參與的復(fù)雜免疫防御反應(yīng)，可以發(fā)生在機(jī)體任何部位的組織和器官，是臨床上常見的病理過程。越來越多的證據(jù)表明，炎癥參與了許多常見慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病以及癌癥等，在上述疾病中應(yīng)用抗炎治療顯得尤為重要。天然異黃酮類化合物因?yàn)槟芘c體內(nèi)雌激素受體相結(jié)合而表現(xiàn)出一定的生理性雌激素作用，因此也被稱為是一種植物雌激素，如升麻、射干、補(bǔ)骨脂、葛根等[1]。自上世紀(jì)50年代被分離鑒定以來，葛根素作為一種異黃酮類植物提取物被廣泛用于臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)已被認(rèn)為是從野葛根中提取出來的一種最重要的植物雌激素。葛根素化學(xué)名為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮，分子式為C21H20O9，相對分子質(zhì)量為416.38，常溫常壓下低含量的葛根素為棕色粉末，高含量葛根素為白色針狀結(jié)晶粉末。目前，國內(nèi)批準(zhǔn)的劑型主要有注射劑和滴眼液2種，更多新劑型及給藥途徑也在不斷開發(fā)與改進(jìn)。葛根素具有抗炎、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松、降糖、抗癌等多種功能活性[2]，由于其不良反應(yīng)少，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，近年來也受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，關(guān)于葛根素各種藥理作用的機(jī)制也被深入研究。葛根素可以通過對相關(guān)炎性細(xì)胞因子及信號通路的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎作用，這種抗炎作用表現(xiàn)出多途徑、多靶向性，作用機(jī)制尚未十分明確。該文主要從炎癥方面來總結(jié)葛根素對心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病及癌癥等炎癥相關(guān)疾病的作用。

1 炎癥的發(fā)病機(jī)制

炎癥反應(yīng)的本質(zhì)是各種致炎因子與抗炎因子通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的過程。炎癥反應(yīng)涉及到多種炎癥細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、黏附分子和趨化因子等的共同作用。其中炎性細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等；炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukins，ILs)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、干擾素-γ((interferon-γ，INF-γ)、單核細(xì)胞集落刺激因子等；炎癥介質(zhì)包括血小板活化因子、前列腺素、白三烯、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase，MMP)等；黏附分子包括細(xì)胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子、選擇素、整合素等；趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等。它們交互作用，形成強(qiáng)大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)與炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。此外，炎癥根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同可分為急性炎癥與慢性炎癥，機(jī)體對此產(chǎn)生的反應(yīng)也不完全一樣。心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病等的誘發(fā)主要與慢性炎癥有關(guān)，而炎癥與癌癥的關(guān)系相對復(fù)雜，認(rèn)為慢性炎癥可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，急性炎癥一定條件下則可表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)[3-4]。炎癥誘導(dǎo)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相對復(fù)雜的過程，全面研究和了解炎癥的致病機(jī)制可以為臨床上防治相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)。

2 葛根素對心血管疾病的作用

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種常見的且嚴(yán)重危害人類健康的疾病，是大多數(shù)缺血性心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。CRP作為代表性的炎性細(xì)胞因子，可以通過多種生物活性促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，葛根素可以通過阻斷核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號通路，抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化體內(nèi)炎癥反應(yīng)[5]，也可以通過阻斷NF-κB信號通路來抑制CRP的表達(dá)，從而有望成為抗AS的有效藥物[6]。此外，在觀察葛根素對載脂蛋白E基因敲除小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化病變影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，葛根素不僅可以通過降血脂、減少AS斑塊面積，還可以通過降低IL-6及TNF-α 等炎性細(xì)胞因子的含量，發(fā)揮抗AS作用[7]。

葛根素對高血壓、心絞痛、心肌梗死等心血管疾病也可以發(fā)揮抗炎作用。Zhang等[8]在自發(fā)性高血壓的大鼠模型中研究葛根素對心肌的保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)在大鼠心肌組織中，葛根素能降低TGF-β1的mRNA表達(dá)。炎癥在與心肌梗死相關(guān)的心肌纖維化發(fā)展中起重要作用。葛根素能抑制心肌梗死小鼠MCP-1的募集和活化，降低心肌組織中TGF-β1的表達(dá)，從而明顯減輕心肌梗死后小鼠的心肌纖維化[9]。此外，葛根素還能通過降低腦組織中IL-1β、IL-6及TNF-α的水平，減少大鼠腦缺血/再灌注后缺血梗死體積，改善神經(jīng)功能癥狀[10]。

上述研究表明炎癥確實(shí)與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，葛根素也可以通過抗炎機(jī)制作用于心血管疾病。雖然這是一個(gè)很有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，但仍有許多問題需要進(jìn)一步研究，葛根素對心血管疾病的作用除了抗炎機(jī)制外，是否還有其他作用機(jī)制？葛根素對心血管疾病的抗炎作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)，也有待從更廣泛的角度進(jìn)行深入研究。

3 葛根素對骨質(zhì)疏松的作用

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的全身性骨病，其發(fā)病受多種因素影響，機(jī)制較為復(fù)雜[11]。目前，骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可以肯定的是炎癥參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展過程。

TNF-α由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，它能抑制成骨細(xì)胞生成、促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，對骨質(zhì)疏松的發(fā)生起著重要作用[12]。葛根素對TNF-α的作用研究發(fā)現(xiàn)，葛根素作為一種抗炎因子，能明顯降低卵巢切除大鼠血清中TNF-α的水平，對骨質(zhì)疏松有一定的治療作用[13]。

IL-6是一種骨吸收刺激因子，主要作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，促使其向破骨細(xì)胞分化，發(fā)揮骨的重吸收作用。IL-6能刺激成骨細(xì)胞中核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)的表達(dá)，通過RANKL與核因子κB受體活化因子相互作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，從而促進(jìn)骨吸收。關(guān)于葛根素抗骨質(zhì)疏松的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能刺激骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)產(chǎn)生同時(shí)，也能抑制RANKL和IL-6的產(chǎn)生，可能是葛根素抗骨質(zhì)疏松的重要機(jī)制[14]。李俊華等[15]用葛根素治療40例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者，發(fā)現(xiàn)葛根素能降低患者血清中IL-4、IL-6水平，升高IL-10水平，改善絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥狀。

IL-4以及IL-10等抑制骨吸收因子水平的下降也是骨質(zhì)疏松的發(fā)病因素。IL-4、IL-10作為抑制骨吸收的細(xì)胞因子，血清中二者水平的下降對骨質(zhì)疏松發(fā)生也有重要影響[16-17]，而關(guān)于葛根素對于IL-4、IL-10作用的實(shí)驗(yàn)研究卻很少。有研究顯示[15]，葛根素作用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，抑制了IL-4的表達(dá)，上述研究結(jié)果與IL-4抑制骨吸收的作用相矛盾，產(chǎn)生這種矛盾的因素可能是多方面的，可能是實(shí)驗(yàn)對象、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或?qū)嶒?yàn)條件造成的，也可能是基于機(jī)體代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性、多樣性而出現(xiàn)的不同結(jié)果。因此，加強(qiáng)葛根素對于IL-4、IL-10及其它因子的研究，發(fā)現(xiàn)它們對骨代謝作用的潛在價(jià)值，進(jìn)一步闡明葛根素對骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制，仍然有很多深入的工作要做。

4 葛根素對糖尿病的作用

糖尿病(diabetic mellitus，DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，越來越多的證據(jù)認(rèn)為炎癥與糖尿病的關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞損傷引發(fā)糖尿病的重要因素，而長期的糖代謝異常又可以加重炎癥的進(jìn)展，糖尿病的“炎癥學(xué)說”得到了廣泛認(rèn)可[18]。

葛根素自20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的研究，至今已取得了一定的成果。葛根素能夠影響糖尿病機(jī)體炎癥因子的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，改善糖尿病相關(guān)臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[19]，葛根素能降低糖尿病大鼠血清MCP-1水平，減少腎皮質(zhì)中MCP-1的表達(dá)，減輕腎臟的病變程度。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[20]，胰島素抵抗能夠使機(jī)體的炎性因子TNF-α水平明顯提高，而使抗炎因子明顯降低，造成機(jī)體處于一種慢性炎癥狀態(tài)。用葛根素干預(yù)膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗的肥胖大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素能降糖降脂的同時(shí)，還能明顯降低炎性因子TNF-α的水平[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)[22]，葛根素可以同時(shí)降低ICAM-1和TNF-α的水平，減輕糖尿病大鼠的腎損害。此外，葛根素還能有效降低糖尿病大鼠腎組織INF-γ及TGF-β1的表達(dá)[23]。

總的來說，葛根素可以通過直接調(diào)控炎癥因子的表達(dá)，對糖尿病機(jī)體的胰島素抵抗及糖代謝紊亂發(fā)揮作用。但是，關(guān)于炎癥因子引起的相關(guān)炎性信號通路的激活，目前實(shí)驗(yàn)研究較少，對糖尿病相關(guān)的炎性信號通路的作用或許是葛根素發(fā)揮降糖作用的一種機(jī)制。

5 葛根素對癌癥的作用

1863年，德國病理學(xué)家Virchow發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中存在一些白細(xì)胞，首次提出了炎癥與癌癥可能存在著某些聯(lián)系的觀點(diǎn)[24]。后來陸續(xù)也有報(bào)道指出，慢性炎癥可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展，但是都沒能引起人們的廣泛關(guān)注。近年來，隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)的深入研究，炎癥與腫瘤的密切關(guān)聯(lián)才得到明確證實(shí)。

早在上世紀(jì)90年代，天然植物葛根就已被用于對惡性腫瘤作用的研究。近年來，葛根素作為葛根的主要活性成分，其抗癌作用及其機(jī)制也被大量研究。研究表明[2]，葛根素能夠抑制多種不同器官或組織的癌變，如血液、肺、肝臟和乳腺等。葛根素可通過調(diào)控炎癥相關(guān)蛋白和信號通路，對癌細(xì)胞表現(xiàn)為抑制作用，抗炎作用也是葛根素發(fā)揮抗癌作用的原因之一。

MMP被認(rèn)為是炎癥發(fā)生過程中的重要介質(zhì)，葛根素可通過抑制MMP-2與MMP-9蛋白表達(dá)，表現(xiàn)出對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的抑制作用[25]。 NF-κB信號通路可以調(diào)控炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，在許多炎癥相關(guān)疾病和腫瘤中都可以檢測到NF-κB的激活。Hien等[26]對葛根素逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的耐藥性研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能抑制NF-κB的活性和IκB的降解，阻斷NF-κB信號通路的激活，最終抑制乳腺癌MCF-7/adr細(xì)胞的報(bào)道。黑質(zhì)組織血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)是一種具有潛在抗炎作用的酶，HO-1的表達(dá)增加可以抑制炎癥反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞研究時(shí)發(fā)現(xiàn)[27]，葛根素能通過激活Keap1/Nrf-2/ ARE信號通路，增加HO-1的表達(dá)，從而影響癌細(xì)胞的增殖。

雖然目前普遍認(rèn)為癌癥是基因病，它的發(fā)生是基因異常的結(jié)果，但也有證據(jù)表明炎癥與癌癥關(guān)系密切，這足以說明癌癥的發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。在葛根素的抗腫瘤研究報(bào)道中，大多數(shù)機(jī)制尚未明確；另外，新生血管的形成與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，葛根素對腫瘤血管形成的影響研究鮮有報(bào)道，有待進(jìn)一步深入研究。

6 總結(jié)與展望

總的來說，葛根素對上述炎癥相關(guān)疾病發(fā)揮抗炎作用主要是從以下方面：① 降低IL-1、IL-6、CRP、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；② 減少M(fèi)MP-2、MMP-9等炎癥介質(zhì)的表達(dá)；③ 降低ICAM-1細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生； ④抑制炎癥趨化因子的作用，如MCP-1、TGF-β?；驈囊环矫姘l(fā)揮作用，或從多方面共同作用以達(dá)到抗炎效果。目前普遍認(rèn)為，心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、癌癥等炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展與其所處的炎癥微環(huán)境關(guān)系密切，早期對炎癥微環(huán)境中特定組分的干預(yù)對疾病的發(fā)生、發(fā)展影響重大。關(guān)于葛根素的研究歷史悠久，由于其毒副作用較小，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，近年來也受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。抗炎作為葛根素的藥理活性之一，成為治療上述疾病的共同機(jī)制，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我們有理由相信，葛根素的抗炎治療作用具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。我們有理由期待，通過基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究方法，對葛根素進(jìn)行更深入的研究，一定能夠闡明葛根素對機(jī)體代謝的系統(tǒng)影響。同時(shí)，從整體性、網(wǎng)絡(luò)化的角度對葛根素進(jìn)行全方位的研究，還能夠推動(dòng)其它疾病研究方式的改變，必定將大大提高研發(fā)藥物的臨床療效，這也是醫(yī)學(xué)研究的方向。

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