溫陽(yáng)活血利水方對(duì)慢性心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子及預(yù)后的影響

史菲，朱丹，沈立，陳軍

（上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海200090）

心力衰竭是各種心血管疾病的終點(diǎn)事件，重度心力衰竭患者1年的死亡率達(dá)26%，5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。因此，預(yù)防心血管疾病發(fā)展為心力衰竭，延緩心力衰竭的進(jìn)程，提高患者的生存質(zhì)量是心血管臨床面臨的重大難題。研究證實(shí)，神經(jīng)－內(nèi)分泌－炎性細(xì)胞因子系統(tǒng)長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心臟重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，心臟重構(gòu)又進(jìn)一步激活神經(jīng)－內(nèi)分泌－炎性細(xì)胞因子系統(tǒng)，從而形成心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的惡性循環(huán)[2]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）是在心力衰竭中被激活的炎性細(xì)胞因子之一，在其發(fā)生機(jī)制中起重要作用。hs－CRP升高也是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[3－6]。目前，心力衰竭的治療形成了利尿劑、β－受體阻滯劑與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑“黃金三角”，但對(duì)炎性細(xì)胞因子的藥物治療尚缺乏大量研究支持。溫陽(yáng)活血利水方是我院心內(nèi)科治療心力衰竭的協(xié)定方，療效確切。研究證實(shí)，可改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，降低N端前腦鈉肽（NT－proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AT－Ⅱ）及醛固酮（ALD）水平，調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。本研究中在以往研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討溫陽(yáng)活血利水方對(duì)慢性心力衰竭患者炎性細(xì)胞因子、生活質(zhì)量，以及近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：心力衰竭的定性診斷采用1997年Framingham標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)存在2個(gè)主項(xiàng)或1個(gè)主項(xiàng)加2個(gè)次項(xiàng)，即可診斷為心力衰竭；心功能分級(jí)按美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)法（1994年標(biāo)準(zhǔn)）。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)符合2002年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》陽(yáng)虛型的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；符合陽(yáng)虛型的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定的失代償性心力衰竭；合并腫瘤等嚴(yán)重疾病，其他全身系統(tǒng)疾?。ㄈ缃Y(jié)締組織病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等），血液系統(tǒng)嚴(yán)重病變；明顯肺部感染等感染性疾病，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）；嚴(yán)重肝、腎功能不全。

病例選擇與分組：選擇2013年1月至2014年11月我院心內(nèi)科門診或住院心力衰竭患者99例，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病87例，高血壓心臟病7例，風(fēng)濕性心臟病3例，擴(kuò)張型心肌病2例；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ級(jí)57例，Ⅳ級(jí)22例。按隨機(jī)數(shù)字表法將99例患者分為治療組50例和對(duì)照組49例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組患者予卡托普利片（上海青平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020697，規(guī)格為每片25 mg），每次1片，3次／日；氫氯噻嗪片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020778，規(guī)格為每片25 mg），每次1片，1～2次／日；酒石酸美托洛爾片（珠海同源藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057288，規(guī)格為每片25 mg），2次／日，初始劑量為6.25 mg，并根據(jù)患者實(shí)際情況增加劑量，最高不超過(guò)25 mg。

治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服中藥溫陽(yáng)活血利水方。組方：制附子10 g，黃芪30 g，黨參30 g，丹參30 g，葶藶子10 g，五加皮10 g，玉米須30 g，生姜皮10 g，茯苓皮30 g，生地10 g，麥冬10 g，五味子10 g。每日1劑，水煎400 mL，分早、晚2次溫服。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：一般項(xiàng)目包括體溫、呼吸、心率、血壓、發(fā)病日期、病程、藥物過(guò)敏史，安全性觀察項(xiàng)目包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌損傷標(biāo)志物、心電圖等。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：NT－proBNP水平降幅不低于30%為有效；未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化為無(wú)效[7]。治療后中醫(yī)證候積分減少不低于30%為有效；證候積分減少低于30%或增加為無(wú)效。同時(shí)，記錄明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分、再住院發(fā)生情況和死亡發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者治療有效情況及中醫(yī)證候積分比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后hs－CRP水平比較（s，g／L）

表3 兩組患者治療前后hs－CRP水平比較（s，g／L）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。

組別治療組（n＝50）對(duì)照組（n＝49）治療前6.97±4.11 6.85±4.25治療后3個(gè)月4.67±3.16 6.96±4.60治療后12個(gè)月3.67±2.43 6.50±3.89

表4 兩組患者明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分比較（X±s，分）

表5 兩組患者再住院和死亡情況比較[例（%）]

3 討論

以炎性細(xì)胞因子升高為標(biāo)志的免疫激活和炎性反應(yīng)在慢性心力衰竭過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)分泌激素在心力衰竭較晚期（NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)）被激活，而炎性細(xì)胞因子早在心力衰竭NYHA的I～Ⅱ級(jí)即被激活[8]。炎性細(xì)胞因子通過(guò)免疫介導(dǎo)引起心肌細(xì)胞Ca2＋失衡、NO的大量生成、Na＋，K＋－ATP酶蛋白的表達(dá)下降直接抑制心肌收縮力；通過(guò)激活核因子－κB（NF－κB）、提高可溶性Fas（sFas）和趨化因子MCP－1的水平等途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡；通過(guò)使基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）活性增強(qiáng)，MMP－4表達(dá)下降，耦聯(lián)蛋白gP130的表達(dá)等途徑導(dǎo)致心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、心肌纖維化等一系列心臟重構(gòu)的變化[9]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡在心臟重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，心力衰竭時(shí)炎性細(xì)胞因子增加而抗炎性細(xì)胞因子無(wú)相應(yīng)增加甚至減少，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)朝向有利于炎性反應(yīng)因子的一方[10]，表明以炎性細(xì)胞因子為靶向的治療可能是新的突破點(diǎn)。β－受體阻滯劑、他汀類藥物、抗RAAS系統(tǒng)藥物、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)拮抗劑、非甾體類抗炎藥抑制劑等具有抗炎作用，但尚缺乏大量研究證實(shí)，迄今為止，有關(guān)心力衰竭的抗炎癥治療均未正式應(yīng)用于臨床。中藥治療慢性心力衰竭不良反應(yīng)少，療效確切，中藥芪藶強(qiáng)心膠囊已列入抗心力衰竭治療指南[11]，確立了中藥治療慢性心力衰竭的地位。中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，也為慢性心力衰竭的抗炎治療帶來(lái)了新希望。

“心衰”一詞最早見(jiàn)于宋代《圣濟(jì)總錄·心臟門》[12]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬中醫(yī)“胸痹、驚悸、怔忡、水腫、喘證、痰飲”等范疇，基本病理特點(diǎn)為以氣虛、陽(yáng)虛為本，以血瘀、水濕為標(biāo)。近年來(lái)，中醫(yī)將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，對(duì)心力衰竭病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有了很大進(jìn)步，目前較統(tǒng)一的觀點(diǎn)為氣虛陽(yáng)微，血滯水停，氣、血、水三者又可相互為病，相互轉(zhuǎn)化[13]。病位以心為主，并涉及肺、脾、肝、腎等其他臟腑，證屬本虛標(biāo)實(shí)。溫陽(yáng)活血利水方以附子、黃芪為君藥。附子大辛大熱，扶助心腎之陽(yáng)以助水氣化；黃芪大補(bǔ)元?dú)?，振?dòng)中氣使氣旺血行；兩藥合用使腎之陽(yáng)氣上通于心，心氣生生不息。丹參、葶藶子、黨參為臣藥。黨參補(bǔ)中益氣，培土制水；血不利則為水，《血證論》指出“治血即以治水”，丹參活血化瘀，葶藶子瀉肺平喘、利尿消腫，兩藥合用，“瘀”“水”同治，使血行水速利。玉米須、生姜皮、茯苓皮利水消腫，五加皮強(qiáng)心利水，共為佐藥。“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮”。生地、麥冬、五味子滋補(bǔ)陰液，以防利水傷正，并期陰中求陽(yáng)，亦為佐藥。諸藥合用，共奏溫心脾腎之陽(yáng)、利水濕、行心血之功，標(biāo)本兼治，補(bǔ)瀉兼施，兼顧氣血陰陽(yáng)[14]。

本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)活血利水方治療陽(yáng)虛型慢性心力衰竭，不僅能有效地減輕患者的臨床癥狀，降低NT－proBNP水平，而且能進(jìn)一步抑制患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)程，同時(shí)提高患者的生存質(zhì)量，降低患者再住院率，對(duì)患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后均有改善。慢性心力衰竭為不可逆過(guò)程，雖無(wú)法根治，但通過(guò)積極、恰當(dāng)?shù)刂委?，患者可帶病長(zhǎng)期、有質(zhì)量地生存。溫陽(yáng)活血利水方不僅能改善患者神經(jīng)－內(nèi)分泌紊亂，還可抑制炎性細(xì)胞因子，利于慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的各個(gè)環(huán)節(jié)。且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全有效，值得推廣。

但本研究也存在許多局限性，如總體樣本量少，不利于對(duì)樣本不同年齡、心功能分級(jí)、病因進(jìn)行分層研究；隨訪的病例偏少、年限偏短，死亡率統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不足；僅觀察了hs－CRP一項(xiàng)指標(biāo)，且缺乏溫陽(yáng)活血利水方治療慢性心力衰竭機(jī)制方面的探討。

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