丹參化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展

王涵，楊娜，譚靜，林紅強，董慶海，李平亞，劉金平

（吉林大學天然藥物研究中心，長春 130021）

丹參是唇形科植物丹參（SalviamiltiorrhizaBge）的干燥根和根莖，始載于《神農本草經(jīng)》，列為上品，味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)。具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩、涼血消癰之功效[1]。古有“一味丹參，功同四物”之說，可見其藥理作用之廣泛。丹參主治月經(jīng)不調、經(jīng)閉經(jīng)痛、胸腹刺痛、心煩不眠、肝脾腫大、心絞痛等，現(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)丹參具有腦保護的功效[2]。據(jù)記載，古代丹參炮制方法主要有酒洗、灑浸、酒炒、酒蒸、豬心血拌炒等工藝，亦包括焙、炒、炙等，現(xiàn)代多用其生品及酒制品，臨床研究證明酒制品能增強丹參活血化瘀之功效，其原因是酒制前、后丹參中的化學成分發(fā)生了本質和數(shù)量上的變化[3]。含丹參的中藥制劑有丹參滴丸、復方丹參片、丹參酮膠囊等。含量測定方法主要包括高效液相色譜（HPLC）法、一測多評法、原子吸收光譜法等[4]。本文對近年來有關丹參的化學成分、藥理作用及臨床應用進行了綜述。

1 丹參的化學成分

丹參含有多種化學成分，主要有丹參酮類、丹酚酸類、揮發(fā)油及無機元素等。

1.1 丹參酮類

丹參酮類化合物是丹參中的脂溶性有效成分，對光不穩(wěn)定，屬于二萜類化合物，主要包括丹參酮ⅡA、隱丹參酮、二氫丹參酮、丹參酮Ⅰ等。曾敬其等[5]通過HPLC法測定丹參中的丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮的含量發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA的含量最高，隱丹參酮含量次之。

丹參酮類化合物具有脂溶性高、半衰期短和生物利用度低等缺點，臨床應用受到限制，針對丹參酮ⅡA進行結構改造以改善其體內代謝性質和藥動學參數(shù)是丹參開發(fā)利用過程中一項重要的工作。

1.2 丹酚酸類

丹參中水溶性主要成分為酚酸類物質，是丹參抗心血管疾病的活性成分之一。

XingchuGong等[6]報道，丹酚酸B經(jīng)加熱后降解為丹酚酸A、丹酚酸C、丹參素、咖啡酸、原兒茶醛、紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸F甲酯等。這些降解得到的產物可作為以丹酚酸B為指標對含有丹參成分的中藥制劑進行質量分析的物質基礎。L.Zhang等[7]報道，超聲輔助提取法是目前丹酚酸提取方法中條件比較溫和、價格低廉、有效的一種方法，應用此法能得到更多的產物。

丹酚酸類化合物具有抗血小板聚集、抗血栓形成及抗氧化的藥理作用，是丹參在臨床應用中發(fā)揮藥理作用的重要化學成分。

1.3 揮發(fā)油

陳燕文等[8，9]利用氣相色譜-質譜（GC-MS）法，對超聲輔助有機溶劑萃取法得到的丹參地上部分揮發(fā)油進行分析，共檢測出百余種揮發(fā)性成分，主要包括萜類、烷烴類、酯類、酸類、芳香烴類、醛類和醇酮類等化合物，其中萜類化合物含量最高。同樣條件下，對通過水蒸氣蒸餾法提取得到的丹參地下部分揮發(fā)油進行分析，結果顯示，其主要含有正十六酸、正二十烷、鄰苯二甲酸二異丁酯等有機化合物。

1.4 無機元素

中藥材中所含有的微量元素是劃分中藥歸經(jīng)、藥性的物質基礎，在人體內起著調控生物分子活性的作用[10]。陶楊[11]用火焰原子吸收光譜法測定被微波消解后的丹參，結果顯示，丹參中含有豐富的無機元素，主要為Ca、Mg、Fe、Mn、Cu、Zn，其中以Ca含量最高。微量元素含量也可作為鑒別藥物的質量標準，以微量元素為指標，采用聚類分析法對丹參及其近緣多種植物進行分類，可將丹參和其他鼠尾草屬植物區(qū)分開[12]。

丹參可為骨組織修復過程提供必要的鋅、銅、鈣等元素。另外，銅、鋅、錳能預防心血管疾病和中風，用富硒土培養(yǎng)的丹參因富含鋅和硒而具有較強的防癌作用[13]。

2 丹參的藥理作用

丹參臨床上廣泛用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病，還具有抗腫瘤、抗菌抗炎、保護器官等作用，是臨床應用最廣泛的藥材之一。

2.1 心腦血管系統(tǒng)

BahmanNickavar等[14]研究表明，丹參的甲醇提取物具有較強的抗氧化活性，可清除氧自由基，丹參可能還具有延緩細胞凋亡，從而保護組織和器官，維持機體正常生理的功能。LeiYu等[15]報道了臨床上利用丹參酮ⅡA治療心血管疾病，其作用機制涉及到擴張血管、激活鈣通道、降低動脈壓等，但是丹參酮ⅡA為脂溶性物質，激活鈣通道的能力不如其衍生物—丹參酮ⅡA磺酸鈉，將丹參酮ⅡA改造成親水的丹參酮ⅡA磺酸鈉以后，可增強其生物活性。劉家軍等[16]將健康家兔在人為造成急性心肌缺血模型之前，首先給家兔注射丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液進行預處理，發(fā)現(xiàn)可明顯提高家兔血清血管內皮因子（VEGF）與氧自由基清除酶的活性，從而促進缺血區(qū)心肌血管內皮細胞的再生，抑制缺血再灌注損傷造成的脂質過氧化反應，減輕心肌血管內皮炎癥，從而起到保護心臟的作用。

JihongZhang等[17]將丹參水提物用于治療心衰大鼠時，發(fā)現(xiàn)通過調節(jié)介導和細胞凋亡相關的基因（主要為SD-1/CXCR4和bcl-2家族）表達，可有效改善大鼠的心臟功能，并能通過促進心肌細胞的增殖來增強心臟功能。孫有利等[18]研究表明，丹參酮ⅡA注射液能有效降低放射性腦損傷小鼠的腦細胞凋亡率，減輕輻射對腦神經(jīng)的損害，改善腦損傷小鼠的學習記憶功能，其作用機制涉及到抑制炎癥反應、清除自由基、抑制介導細胞凋亡的酶活性等。

綜上，丹參通過抗心肌缺血、抗氧化、抗心肌肥大、抗氧自由基、抗血栓、抗炎、激活鈣離子通道、減輕心肌缺血再灌注等對心肌細胞的損傷、阻止細胞凋亡等機制，從而起到保護心腦血管的作用。臨床上丹參可用于心力衰竭、心絞痛、冠心病、高血壓、妊娠高血壓綜合征、腦供血不足、腦卒中、腦梗死以及神經(jīng)退行性疾病的預防和治療。

2.2 抗腫瘤

單云崗等[19]報道了不同濃度的丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮可通過阻滯細胞有絲分裂過程而減弱黑色素瘤細胞B16的增殖作用，而且高濃度的丹參酮Ⅰ可促進腫瘤細胞凋亡。Guoqiang Jianga等[20]報道了隱丹參酮能夠激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）誘導癌細胞凋亡，阻止癌細胞增殖和遷移，并能顯著增強卵巢癌細胞A2780細胞對順鉑的敏感性，但具有劑量依賴性。還有研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮能選擇性抑制血管內皮生長因子的活性，使腫瘤組織的血管內皮細胞不能生成新的血管，通過切斷癌變組織的營養(yǎng)來源實現(xiàn)抗癌[21]。馮欣等[22]經(jīng)研究證明，丹參酮ⅡA對體外培養(yǎng)的人體肝癌細胞有明顯的抑制作用，癌細胞抑制率與用藥濃度呈現(xiàn)正相關性，并且存在明顯的劑量和時間依賴性，將丹參酮ⅡA制成具有緩釋作用的亞微乳后，可延長對腫瘤細胞的抑制作用時間。

丹參抗腫瘤的機制主要涉及抑制腫瘤細胞生長周期而阻礙其增殖，并通過誘導細胞凋亡的相關因子和蛋白的表達來促進癌細胞凋亡。臨床上可用于肝癌、肺癌、宮頸癌等癌癥的輔助治療。

2.3 抗菌抗炎

Sasan Gharenaghadeh等[23]研究表明，從丹參中提取得到的揮發(fā)油具有抗革蘭氏陽性菌的作用，不僅可以用來治療多種疾病，還可以作為食物的防腐劑。DonghongGao等[24]將丹參作為一種飼料添加劑加入到小鼠日糧中，連續(xù)飼喂70d后進行免疫狀況測試，包括檢測其外周血中的白細胞亞群數(shù)量、體液和細胞介導的免疫反應以及宿主防御抗李斯特菌單核細胞（LM）感染的能力，結果發(fā)現(xiàn)，丹參可通過促進細胞介導的免疫反應來抑制肝臟和脾臟氧自由基的生成，不同劑量的丹參發(fā)揮免疫調節(jié)作用的程度不同，并且呈現(xiàn)劑量依賴性；研究還發(fā)現(xiàn)，丹參沒有對連續(xù)服用70d的小鼠產生任何毒性作用。

丹參能夠抑制真菌繁殖，同時可減輕已感染組織的炎癥反應，增強宿主免疫功能，通過多個方面的作用來促進組織器官恢復、維持正常生理功能。丹參的抗菌活性表明，其可用于治療真菌感染性疾病[25]。

2.4 保護器官

丹參具有保護組織器官的作用，其作用機制主要有抗炎、保護血管內皮細胞、減輕細胞凋亡、促進組織修復與再生，抗纖維化等。在抗纖維化作用方面，劉洪亮等[26]研究表明，丹參能抑制雞胚絨毛尿囊膜及轉基因斑馬魚新生血管的活性，并且可以調節(jié)血管內皮細胞功能。JunFei Gu等[27]研究表明，丹參能夠明顯保護Ⅱ型糖尿病小鼠的腸道屏障，改善鏈球菌引起的糖尿病小鼠腸道菌群失調，并且發(fā)現(xiàn)丹參對正常小鼠沒有腸毒性。在抗炎方面，張靜等[28]研究證明有可能丹參通過阻礙促炎性細胞因子（TLR-4/NF-B）通路的激活減輕炎癥反應，從而降低內毒素（LPS）引起的小鼠急性肺損傷。

總之，丹參能實現(xiàn)對于細胞活性的雙向調節(jié)，具體表現(xiàn)為一方面可以維持正常細胞的功能，同時也能抑制增生細胞的活性，但其更深入的機制還需進一步探討研究。

2.5 其他

丹參最傳統(tǒng)的用途是治療月經(jīng)不調、經(jīng)閉經(jīng)痛、癥瘕積聚等癥，與其相對應的疾病有子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥等。

楊俊云[29]研究表明，丹參酮ⅡA能有效降低子宮內膜異位癥患者血清Bcl-2水平，同時能促進Bax、Caspase-3的分泌，通過減輕細胞凋亡來緩解痛經(jīng)癥狀。Mingqing Huang等[30]報道，丹酚酸B可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，明顯增加了肌糖原和肝糖原的儲量，檢測還發(fā)現(xiàn)丹酚酸B增加了血清清除自由基（SOD）能力，降低了脂質過氧化副產物（MDA）水平。隨著相關研究不斷深入，將來丹參有可能會用于治療與胰島素抵抗相關疾病的輔助治療，如糖尿病、多囊卵巢綜合征。雒志恒等[31]研究表明，丹參能增強維生素D3（VitD3）對維甲酸造成的雌性骨質疏松大鼠的骨組織修復效果，其主要成分丹參酮ⅡA具有天然植物雌激素樣作用，臨床上可用于女性絕經(jīng)后骨質疏松癥（PMOP）的治療。

3 丹參配伍及臨床應用

配伍是中醫(yī)中藥的特點之一，往往通過不同中藥間的有效成分、藥理作用的互補以及協(xié)同作用，能夠大大提升其藥效、減少毒性以及擴大臨床應用范圍。

3.1 丹參川穹配伍

丹參和川芎是臨床治療心腦血管疾病不可缺少的活血化瘀藥對。張翠英等[32]認為，二者配伍能明顯影響丹酚酸B和阿魏酸在大鼠體內的藥物動力學過程，可以使丹酚酸B在體內分布更廣泛，能減緩其消除的進程，延長藥物在體內作用時間，同時大大提高阿魏酸的血藥濃度。田燕等[33]報道了丹參與川穹配伍可作為冠心病、心絞痛的輔助治療，其作用機制是改善患者血液流變學；同時研究表明，丹參川穹嗪注射劑較參芎葡萄糖注射液更具有低成本、療效好等特點。姜河[34]將50例椎基底動脈系統(tǒng)供血不足的患者平均分成對照組與觀察組，對照組給予常規(guī)治療，觀察組增加了丹參川穹注射液治療，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的平均動脈血流速和心功能相關指標明顯優(yōu)于對照組，說明丹參川芎嗪注射劑可改善缺血缺氧性腦損傷。丹參川穹嗪注射液還可以抑制轉化生長因子-1、腫瘤壞死因子-的表達，改善乙型肝炎大鼠的肝纖維化程度[35]。另外，丹參川穹嗪注射液在治療胸脅疼痛、癥瘕結塊、月經(jīng)不調、經(jīng)閉經(jīng)痛方面效果良好[36]。

3.2 丹參紅花配伍

丹參與紅花是經(jīng)典的活血化瘀藥對，丹參主沉降，紅花主升浮，二者相輔相成，合用可增強丹參祛瘀行氣之功效，達到除邪而不傷正的目的。

楊文潮等[37，38]研究證明，丹參與紅花配伍能改善患急性血瘀癥大鼠的血液流變學和血流動力學。給小鼠注射丹參注射液與紅花注射液之后，其藥物動力學參數(shù)得到改善，說明兩者合用可發(fā)揮協(xié)同作用。陳路等[39]研究表明，丹參與紅花配伍能顯著改善腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)損害，每日給藥劑量為丹參6.48g/kg BW、紅花3.24g/kg BW時治療效果最佳，證明此藥對腦具有保護作用，臨床上可用于治療缺血再灌注造成的腦損傷。

3.3 丹參三七配伍

丹參與三七是臨床常用活血化瘀藥對，具有通經(jīng)止痛、止血散瘀的功效。含有丹參和三七藥對的中成藥主要有復方丹參滴丸，復方丹參顆粒等，用于治療冠心病、心絞痛等癥臨床效果顯著。王嬋[40]將60例冠心病、心絞痛患者隨機分為觀察組與對照組，2組受試者同時接受常規(guī)西藥治療，觀察組增加含有丹參三七藥對的中藥湯劑輔助治療，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的臨床治療效果明顯優(yōu)于對照組，主要表現(xiàn)在心絞痛癥狀減輕以及心電圖改善方面。

3.4 丹參黃芪配伍

黃芪補氣，丹參活血，二者為臨床常用益氣活血藥對。田露等[41]研究表明，丹參黃芪合用能產生保護氣虛血瘀大鼠模型血管內皮細胞的作用，當2種藥物配伍比例為1∶2時，其改善血液流變學的效果達到最佳程度。譚碧松[42]將80例隨機抽取的老年慢性充血性心力衰竭患者分為觀察組和對照組，對照組給予口服地高辛、卡托普利、雙氫克尿噻治療，觀察組在此基礎上加以黃芪注射液和復方丹參注射液各 20mL靜脈滴注，1個療程后檢測2組受試者的血清腦利鈉肽（BNP）含量，發(fā)現(xiàn)對照組的平均BNP含量低于觀察組，說明黃芪注射液和復方丹參注射液有助于改善充血性心力衰竭患者急性發(fā)作期的心臟功能。

徐芳等[43]研究表明，丹參黃芪配伍還可用于治療腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征（PCOS），用補腎化痰方（黃芪50g、蒼術30g、茯苓30g、仙靈脾30g、丹參10g）治療PCOS，發(fā)現(xiàn)患者的雄性激素水平下降，胰島素抵抗狀況得到改善。

3.5 丹參大黃配伍

丹參與大黃都具有通經(jīng)活血的作用，二者配伍可增強丹參活血化瘀之功效。梁曉強等[44]研究證明，丹參大黃水煎劑可以通過降低血小板衍生生長因子BB（PDGF-BB）的表達，抑制胰腺星狀細胞（PSC）活化增殖的同時阻止已經(jīng)被活化的胰腺星狀細胞向損傷部位游走，阻礙活化的胰腺星狀細胞產生過量細胞外基質（ECM），減輕胰腺纖維化程度。申屠偉豐等[45]將隨機抽取的65例急性腎功能衰竭患者分成2組，其中觀察組33例，對照組32例，2組都給予常規(guī)治療，觀察組增加自擬大黃丹參湯輔助治療，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，觀察組患者體內的血肌酐和尿素氮降至正常水平以及尿蛋白轉陰的時間相對縮短。

3.6 丹參與西藥配伍

隨著中西醫(yī)學交流和滲透的增加，配伍早已不僅僅局限于中藥之間，也包括中藥與西藥的聯(lián)合應用，雙管齊下方能標本兼治。

方超等[46]通過對Ⅱ型糖尿病患者給予復方丹參滴丸與阿司匹林腸溶片聯(lián)合治療，結果顯示，患者凝血功能改善的程度比單獨使用任何一種藥物都好。并且發(fā)現(xiàn)給予復方丹參滴丸后，僅使用小劑量阿司匹林就可以較好地降低高度凝血狀態(tài)以及對阿司匹林有抵抗作用患者的凝血因子水平，說明復方丹參滴丸影響了阿司匹林的代謝，提高了阿司匹林的治療效果。溫金華等[47]報道了丹參素一方面可改善大鼠體內降血脂藥物瑞舒伐他汀的藥物動力學特征，另一方面可阻礙肝細胞對瑞舒伐他汀的吸收和轉運，從而降低藥物對肝臟的損傷，說明丹參素可協(xié)同瑞舒伐他汀實現(xiàn)低劑量、高療效。劉媛等[48]將發(fā)病時間在72h內的急性缺血性腦卒中住院患者88例，隨機分為觀察組（46例）和對照組（42例），觀察組在給予抗血小板聚集常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用丹參多酚酸注射液；對照組僅給予常規(guī)治療，連續(xù)用藥14d，結果顯示，觀察組患者腦卒中癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組。

4 結語

綜上所述，丹參的藥效物質基礎主要為丹參酮類、丹酚酸類、揮發(fā)性成分及無機元素等，豐富的有效成分決定了丹參的諸多生物活性和臨床用途。丹參與不同藥物配伍，不僅擴大了用藥范圍、增強了藥理作用，同時還降低了毒性。目前對丹參的現(xiàn)代研究主要集中在抗氧化和心腦血管疾病方面，同時對其傳統(tǒng)上治療婦科疾病的機制研究也愈加清晰了。

綜述大量有關丹參藥理活性研究結果表明，丹參還有許多潛在的臨床用途及保健功能亟待開發(fā)，如抗衰老、益智等。對于臨床觀察偶然發(fā)現(xiàn)連續(xù)服用丹參的患者產生了皮膚瘙癢等不良反應，有必要進行進一步研究，搞清其機理并加以控制。有關丹參及其有效成分在體內的入血成分、代謝規(guī)律及分子藥理等還需更加深入研究和探索。

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