肩袖損傷生物學(xué)修復(fù)的研究進(jìn)展

王增亮，許海委，欒雅靜，徐寶山，楊強(qiáng)，陳德生

肩袖是肩關(guān)節(jié)的重要組成部分，是由岡上肌肌腱、岡下肌肌腱、肩胛下肌肌腱和小圓肌肌腱組成的袖套狀結(jié)構(gòu)，對(duì)維持肩關(guān)節(jié)的穩(wěn)定及活動(dòng)起到重要作用［1］。肩袖損傷是一種臨床常見疾病，多發(fā)于中老年人，是引起肩關(guān)節(jié)疼痛的主要原因之一，常常導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。肩袖損傷往往無法自愈，需要臨床干預(yù)，其治療方法分為保守治療和手術(shù)治療，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)治療可以取得顯著的效果，疼痛緩解率可以達(dá)到85%～95%以上［2］。其中關(guān)節(jié)鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，成為治療肩袖損傷的主要手術(shù)方式。但近期研究顯示手術(shù)治療的結(jié)果為反應(yīng)性瘢痕形成，而不是正常解剖結(jié)構(gòu)的生物學(xué)修復(fù)、形成正常的腱-骨止點(diǎn)［3］。這種反應(yīng)性瘢痕組織富含Ⅲ型膠原，傳遞載荷和分散應(yīng)力的功能較天然的腱-骨止點(diǎn)明顯減弱，因此容易發(fā)生修復(fù)失敗或肩袖再次撕裂，尤其對(duì)于大的肩袖撕裂，失敗率仍然較高［4］。為了促進(jìn)肩袖肌腱組織再生，研究者嘗試應(yīng)用新的生物學(xué)方法修復(fù)肩袖損傷，包括應(yīng)用生長(zhǎng)因子、富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）和干細(xì)胞。本文就生長(zhǎng)因子、PRP和干細(xì)胞在治療肩袖損傷方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子是一組細(xì)胞因子及蛋白，由炎性細(xì)胞、血小板和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的作用。肩袖損傷后的愈合過程經(jīng)歷炎癥反應(yīng)期、修復(fù)期及重塑期3個(gè)時(shí)期［5］，修復(fù)期內(nèi)的某些生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和基質(zhì)分泌，包括血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等［6］。研究者對(duì)上述生長(zhǎng)因子進(jìn)行了大量的體外研究及動(dòng)物研究，證實(shí)其在肩袖修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。

PDGF是由血小板和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，由A、B兩條鏈構(gòu)成，存在3個(gè)亞型，即PDGF-AA、PDGFAB和PDGF-BB，其中PDGF-BB能夠促進(jìn)細(xì)胞分裂、增加細(xì)胞外基質(zhì)合成，是目前大多數(shù)研究的對(duì)象。Kobayashi等［7］研究了大白兔岡上肌肌腱全層損傷后PDGF-BB的表達(dá)情況，結(jié)果顯示PDGF-BB的表達(dá)高峰出現(xiàn)在肌腱損傷后的7～14 d，即炎癥反應(yīng)期的終末期和修復(fù)期的早期，提示PDGF-BB在肩袖損傷的修復(fù)期發(fā)揮重要作用。Tokunaga等［8］用含PDGF-BB的明膠水凝膠修復(fù)大鼠肩袖損傷，12周后損傷肌腱的膠原纖維排列重新恢復(fù)、力學(xué)性能明顯提高。Hee等［9］將富含重組人PDGF-BB的Ⅰ型膠原支架植入損傷部位修復(fù)羊肩袖損傷，12周后與對(duì)照組（單純縫合）和高劑量PDGF-BB組（500μg）相比，低、中劑量 PDGF-BB 組（75μg、150μg）取得了更好的生物力學(xué)強(qiáng)度和解剖形態(tài)。雖然對(duì)于PDGF-BB的使用劑量、給藥方式（單純注射、使用支架載體進(jìn)行釋放等）仍存在爭(zhēng)議，以上研究表明PDGF能夠改善膠原纖維排列、增加力學(xué)強(qiáng)度、有助于促進(jìn)腱-骨愈合。

牛頓早有名言“如果我所見的比笛卡爾要遠(yuǎn)一點(diǎn)，那是因?yàn)檎驹诹司奕说募绨蛏稀?，大量的研究表明知識(shí)對(duì)學(xué)生數(shù)學(xué)創(chuàng)造性表現(xiàn)的重要性[20]．龐加萊和阿達(dá)瑪則從數(shù)學(xué)創(chuàng)造機(jī)制上進(jìn)行了解釋．他們認(rèn)為數(shù)學(xué)創(chuàng)造本質(zhì)上就是組合和選擇[21]．處理數(shù)學(xué)問題時(shí)，人利用頭腦中已有的數(shù)學(xué)概念和思想形成無數(shù)個(gè)可能的組合，再在眾多組合中選擇少數(shù)有價(jià)值的組合．顯然，頭腦中擁有的數(shù)學(xué)概念和思想越多，產(chǎn)生的組合也越多，獲得成功創(chuàng)造的可能性也越大．創(chuàng)造力研究領(lǐng)域有所謂的“十年法則”，即通常需要在一個(gè)領(lǐng)域勤奮工作及研習(xí)至少10年才可能產(chǎn)生真正有創(chuàng)意的作品．

TGF-β能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和基質(zhì)合成，在肌腱和韌帶修復(fù)中發(fā)揮重要作用［10］。TGF-β包括 3 個(gè)亞型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。胎兒創(chuàng)傷以無瘢痕愈合為主，TGF-β3 的表達(dá)水平高［11］；成人傷口愈合的主要形式為瘢痕組織形成，TGF-β1和TGF-β2的表達(dá)水平高、TGF-β3的表達(dá)水平低。由于成人的愈合環(huán)境缺乏TGF-β3，外源性應(yīng)用TGF-β3有望能夠改善肩袖損傷部位的局部微環(huán)境、促進(jìn)無瘢痕修復(fù)及肩袖愈合。因此，研究者對(duì)TGF-β3在肩袖修復(fù)中的作用進(jìn)行了系列研究。Kim 等［12］采用滲透壓泵給藥方式將 TGF-β1、TGF-β3分別輸送至腱-骨插入點(diǎn)修復(fù)大鼠岡上肌損傷，結(jié)果顯示TGF-β1增加Ⅲ型膠原的合成、降低力學(xué)性能，與瘢痕愈合反應(yīng)相符。TGF-β3組與對(duì)照組（泵入生理鹽水）相比，組織學(xué)和生物力學(xué)無明顯差異。此研究結(jié)果證實(shí)了TGF-β1介導(dǎo)瘢痕愈合反應(yīng)，而TGF-β3組結(jié)果無明顯改善，可能與給藥方式有關(guān)。Manning 等［11］采用肝素/纖維蛋白將 TGF-β3輸送至腱骨插入點(diǎn)修復(fù)鼠岡上肌損傷，結(jié)果證實(shí)TGF-β3能夠通過增加炎癥反應(yīng)、新生血管、細(xì)胞增殖來加速腱-骨愈合，改善力學(xué)性能。Kovacevic等［13］通過可注射的鈣-磷酸鹽基質(zhì)將TGF-β3輸送至岡上肌腱骨表面進(jìn)行修復(fù)，4周后修復(fù)點(diǎn)力學(xué)強(qiáng)度增加，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例更加理想。上述研究結(jié)果證實(shí)TGF-β3能夠促進(jìn)術(shù)后腱-骨愈合，但需要使用合適的給藥方式。

bFGF能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白，誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，促進(jìn)血管生成。肩袖損傷后，bFGF 于 5～9 d 達(dá)到高峰［14］。多項(xiàng)研究表明bFGF體外可促進(jìn)肩袖肌腱細(xì)胞的增殖和膠原分泌，體內(nèi)可增強(qiáng)肌腱愈合強(qiáng)度、促進(jìn)腱-骨重塑。Ide等［15］在大鼠肩袖損傷模型中局部給予bFGF，術(shù)后2周肌腱的生物力學(xué)強(qiáng)度明顯增加。隨后Ide等［16］利用脫細(xì)胞的真皮基質(zhì)作為生物支架復(fù)合bFGF修復(fù)大鼠肩袖損傷，脫細(xì)胞真皮支架的應(yīng)用延長(zhǎng)了bFGF的作用時(shí)間，提供了更為長(zhǎng)效的作用，術(shù)后第6周和第12周腱-骨止點(diǎn)肌腱的成熟度以及極限載荷強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。

對(duì)于PRP在肩袖修復(fù)中的作用仍存在爭(zhēng)議，考慮與各研究存在較大的差異性有關(guān)，如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)證據(jù)等級(jí)不同、PRP種類不同、生長(zhǎng)因子濃度和分解酶含量不同。根據(jù)PRP中是否含白細(xì)胞、應(yīng)用時(shí)是否被活化，PRP可以分為不同的種類（同上）。同時(shí)，PRP制備過程存在較大差異，包括收集自體血液的體積、血液離心的速度和時(shí)間、激活劑、是否含白細(xì)胞、血小板和生長(zhǎng)因子最終的濃度等。此外，不同研究的手術(shù)方法和康復(fù)方案也存在差異，如手術(shù)采用單排固定或雙排固定，康復(fù)方案采用標(biāo)準(zhǔn)的或快速的。Randelli等［6］對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行總結(jié)比較PRP組和對(duì)照組再次撕裂發(fā)生率之間的差異，結(jié)果顯示2組再次撕裂發(fā)生率分別為31%和37%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chahal等［23］將各研究分層后再分析，結(jié)果顯示，小、中型肩袖損傷PRP組和對(duì)照組再次撕裂發(fā)生率差異顯著（PRP組為 7.9%，對(duì)照組為26.8%）。部分研究者還對(duì)PRP是否會(huì)繼發(fā)感染進(jìn)行了分析。Bergeson等［24］研究顯示，用P-PRF處理的患者感染率為12%，而對(duì)照組為0，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且其他研究中PRP組和對(duì)照組之間感染率、并發(fā)癥發(fā)生率之間均未見明顯差異。

研究表明血小板釋放的生長(zhǎng)因子，包括PDGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TGF-β 等能夠促進(jìn)肌腱細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的合成。Kelly等［18］從羊?qū)录》蛛x提取肌腱細(xì)胞，并用PRP培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)。Hilber等［19］研究了PRP對(duì)人肌腱細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示PRP不僅能夠促進(jìn)肌腱細(xì)胞增殖，并且能夠拮抗?jié)娔崴升堃种萍‰旒?xì)胞增殖的作用。Sengodan等［20］通過超聲引導(dǎo)下注射PRP治療患者部分肩袖損傷，于8周、3個(gè)月進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示患肢疼痛明顯降低，肩關(guān)節(jié)功能明顯改善。然而，部分研究表明PRP對(duì)肩袖損傷修復(fù)無明顯促進(jìn)作用。Charousset等［21］采用PRP輔助關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)巨大肩袖撕裂，臨床結(jié)果與對(duì)照組（不使用PRP組）無明顯差異，且2年內(nèi)再次撕裂發(fā)生率無明顯差異。同樣，Zhang等［22］進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)肩袖損傷時(shí)局部注射PRP，結(jié)果顯示PRP的應(yīng)用并沒有顯著改善患者的疼痛及患肢的功能。

2 PRP

干細(xì)胞是一類具有自我更新潛能的未分化細(xì)胞，能夠在特定的條件下分化成為多種細(xì)胞類型。干細(xì)胞可以分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。由于胚胎干細(xì)胞的來源涉及倫理學(xué)問題，所以其應(yīng)用受到限制，目前臨床干細(xì)胞相關(guān)研究最多的為成體干細(xì)胞。

目前，對(duì)于各種生長(zhǎng)因子在肩袖修復(fù)中的作用已經(jīng)進(jìn)行了大量的體外研究及動(dòng)物研究，各種生長(zhǎng)因子的給藥劑量、時(shí)間、方式仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探討。此外，生長(zhǎng)因子促進(jìn)肩袖修復(fù)的作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。

5.社會(huì)技術(shù)人才的利用。在職務(wù)犯罪調(diào)查信息建設(shè)過程中，不可避免地需要社會(huì)上技術(shù)人才的智力和技術(shù)的支援。但是，目前我國(guó)信息過程中的特殊專業(yè)領(lǐng)域市場(chǎng)化管理法律規(guī)范存在缺失的情況，需要通過細(xì)化的專業(yè)領(lǐng)域在市場(chǎng)化方面積累規(guī)范性管理經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也從信息化建設(shè)的源頭保證信息安全。

程序未終結(jié)說認(rèn)為在具有既判力的終局裁判未獲確定之前，即法院未對(duì)原告的訴訟請(qǐng)求做出最終回應(yīng)之前，案件的程序方面仍然在持續(xù)，在案件的實(shí)體方面作為雙方實(shí)體爭(zhēng)議解決基準(zhǔn)也尚未形成，故法律應(yīng)當(dāng)賦予原告撤銷申請(qǐng)審判的權(quán)利。[3]由此不難看出，程序未終結(jié)說實(shí)質(zhì)是以完整的訴訟程序是否終結(jié)作為判斷原審原告是否享有撤回起訴權(quán)的標(biāo)志。

3 干細(xì)胞

PRP是通過全血離心去除紅細(xì)胞后獲得的、血小板含量高于全血的液體血漿成分，具有促進(jìn)組織修復(fù)和再生的作用。國(guó)外學(xué)者根據(jù)PRP中白細(xì)胞和纖維蛋白含量不同將PRP分為四類：純PRP（pure PRP，P-PRP）、富白細(xì)胞 PRP（leucocyte-rich PRP，L-PRP）、純富血小板纖維蛋白（pure plateletrich fibrin，P-PRF）、富白細(xì)胞和血小板纖維蛋白（leucocyte-rich platelet-rich fibrin，L-PRF）［17］。根據(jù)PRP被活化方式可進(jìn)一步分為體外被凝血酶和/或鈣活化、體內(nèi)被內(nèi)源性膠原活化［17］。

雖然部分研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但小、中型肩袖損傷應(yīng)用PRP能夠降低再次撕裂的發(fā)生率。因此，對(duì)于關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)小、中型肩袖損傷PRP可能會(huì)起到促進(jìn)愈合的作用。

近年來肌腱干細(xì)胞（tendon derived stem cells，TDSCs）的出現(xiàn)也逐漸成為研究熱點(diǎn)。Bi等［31］首次在小鼠髕腱和人腘繩肌腱中發(fā)現(xiàn)肌腱干細(xì)胞。隨后，越來越多的研究證實(shí)動(dòng)物和人的肩袖組織中可以獲取肌腱干細(xì)胞。Nagura等［32］從9例患者的肩袖肌腱成功分離具有MSCs特征的細(xì)胞。Utsunomiya等［33］從4種肩關(guān)節(jié)組織中分離了MSCs：盂肱關(guān)節(jié)滑膜、肩峰下滑囊、肩袖肌腱和大結(jié)節(jié)止點(diǎn)，其中肩峰下滑囊是肩袖撕裂時(shí)獲取MSCs的推薦部位。

成體干細(xì)胞中能夠分化成為各種形式間充質(zhì)組織的干細(xì)胞被稱為間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs），其能夠分化成的間充質(zhì)組織包括骨、軟骨、肌腱、韌帶和脂肪等［25-26］。由于骨髓獲取方便、對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷小，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs）被廣泛應(yīng)用于臨床，其中髂嵴是獲取BMSCs的主要部位［27］。有研究表明，在適當(dāng)?shù)臈l件下BMSCs可分化為肌腱組織。Le等［28］獲取大鼠BMSCs，通過GDF-8誘導(dǎo)可成功分化成為肌腱樣細(xì)胞。Voss等［29］在關(guān)節(jié)鏡下肩袖修復(fù)術(shù)中成功從肱骨近端獲取BMSCs，獲取的BMSCs有望用于修復(fù)同一患者的肩袖損傷，促進(jìn)腱骨愈合。此外，Voss等［30］通過關(guān)節(jié)鏡下肱骨近端骨髓穿刺獲得了大量的BMSCs，具有較好的可重復(fù)性。上述研究表明，在關(guān)節(jié)鏡下肩袖修復(fù)術(shù)中可成功獲取BMSCs，而不用穿刺其他的身體部位（如髂嵴）或者第2次手術(shù)，使得BMSCs在肩袖損傷中的應(yīng)用更加方便。

回到五連后，他就幫著母親一起操持家務(wù)和地里的農(nóng)活。那段時(shí)間，連隊(duì)支部和領(lǐng)導(dǎo)給予他很大的幫助，在單位領(lǐng)導(dǎo)的勸說和幫助下，他于1991年開始，參加了連隊(duì)的土地承包，成為一名光榮的兵團(tuán)職工。連隊(duì)支部和領(lǐng)導(dǎo)考慮到他個(gè)人身體狀況，在工作上和生活上給予了他很多的幫助和關(guān)心。在每年的土地承包上，連隊(duì)在政策上給予他一定的優(yōu)惠和傾斜，讓他承包了40畝土質(zhì)條件較好的條田。這些他都默默記在了心里，不止一次地對(duì)自己說：“張自立啊，你可一定要爭(zhēng)氣呀，就是為了這些幫助過自己的人們，也一定要好好地努力工作！”

深更半夜的，就聽咣當(dāng)一聲，窗戶被石頭砸壞了。越秀挺著肚子，慢騰騰地出來，卻找不著人。她家有五畝玉米，玉米熟了，能掰了，誰(shuí)知一夜過來，被人掰光了，更氣人的是，這些玉米都被扔河里了。

MSCs修復(fù)肌腱的能力已經(jīng)在多種動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證。2009 年，Gulotta 等［34］研究了 BMSCs在修復(fù)肩袖損傷中的作用，研究者對(duì)80只鼠進(jìn)行單側(cè)岡上肌的分離和修復(fù)，其中10只鼠從自體長(zhǎng)骨獲取BMSCs并注射到損傷部位，結(jié)果顯示BMSCs注射組與對(duì)照組（單純肩袖修復(fù)、無干細(xì)胞注射）組織結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能無明顯差異，認(rèn)為修復(fù)部位可能缺乏誘導(dǎo)干細(xì)胞分化的細(xì)胞或分子信號(hào)，所以單純MSCs不能促進(jìn)肩袖損傷模型的腱-骨愈合，可能需要額外的分化因子。Omi等［35］將BMSCs接種到多層片狀肌腱支架（multilayer tendon slices，COMTS）植入大鼠岡上肌損傷部位進(jìn)行修復(fù)，6周后，岡上肌肌腱的力學(xué)強(qiáng)度及剛度明顯增加。Shen等［36］使用絲素蛋白-膠原支架復(fù)合自體跟腱干細(xì)胞促進(jìn)兔肩袖修復(fù)，并與空白支架修復(fù)對(duì)比，4周和8周后細(xì)胞支架復(fù)合組植入點(diǎn)無排斥反應(yīng)，并且可以看到成纖維細(xì)胞長(zhǎng)入、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少，12周后結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能明顯優(yōu)于空白支架組。

部分研究者進(jìn)行了臨床研究，將患者自體BMSCs應(yīng)用于肩袖損傷，觀察其安全性及臨床效果。Ellera Gomes等［37］對(duì)14例肩袖完全撕裂的患者進(jìn)行了研究，術(shù)前從患者髂嵴獲取BMSCs，術(shù)中肌腱邊緣經(jīng)骨縫合后將自體BMSCs注射到肌腱邊緣，術(shù)后隨訪12個(gè)月以上，MRI顯示14例患者肌腱是完整的；該手術(shù)技術(shù)術(shù)后1年再斷裂率為25%～65%（根據(jù)損傷直徑不同），而此研究中只有1例患者術(shù)后1年出現(xiàn)疼痛和力量減弱。這項(xiàng)研究樣本例數(shù)少，很難斷定BMSCs對(duì)肩袖損傷具有輔助治療作用，但是能夠證實(shí)應(yīng)用自體BMSCs治療肩袖損傷是安全的。Hernigou等［38］同樣研究了BMSCs在人肩袖修復(fù)中的作用，研究納入90例肩袖損傷患者，研究組（45例）在行關(guān)節(jié)鏡下單排縫合時(shí)輔助注射濃縮BMSCs（取自自體髂嵴），對(duì)照組（45例）單純縫合，術(shù)后6個(gè)月超聲和MRI顯示，研究組100%愈合，對(duì)照組只有67%患者達(dá)到愈合，提示BMSCs能夠提高愈合率；此外，術(shù)后10年研究組87%的患者肩袖仍然完好，而對(duì)照組只有44%的患者肩袖保持完好，提示BMSCs的應(yīng)用能夠降低肩袖再次撕裂的發(fā)生率；此研究還發(fā)現(xiàn)BMSCs注射量少的患者肌腱完整性差，因此BMSCs的數(shù)量與肩袖愈合效果相關(guān)?？傊搜芯拷Y(jié)果支持輔助使用BMSCs修復(fù)肩袖損傷，因?yàn)锽MSCs能夠提高愈合率、降低再次撕裂發(fā)生率。

4 結(jié)論

生長(zhǎng)因子、PRP和干細(xì)胞的應(yīng)用為肩袖修復(fù)提供了一種新的治療方法。生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)肩袖修復(fù)，但各種生長(zhǎng)因子的給藥劑量、時(shí)間、方式仍存在爭(zhēng)議，多種生長(zhǎng)因子同時(shí)應(yīng)用對(duì)肩袖愈合的影響需要進(jìn)一步深入研究。應(yīng)用PRP修復(fù)肩袖損傷的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但對(duì)于小、中肩袖損傷PRP效果確切，能夠提高愈合率。干細(xì)胞能夠促進(jìn)肌腱愈合，臨床研究證實(shí)手術(shù)修復(fù)人肩袖損傷時(shí)輔助應(yīng)用BMSCs是安全的，并且能夠提高肩袖愈合率、降低再次撕裂發(fā)生率。然而在肩關(guān)節(jié)手術(shù)中使用MSCs的臨床研究尚少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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