早期食管癌的內(nèi)鏡下治療進(jìn)展?

溫 越 綜述 李 淵 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

食管癌是一種高發(fā)病率和預(yù)后不良的消化道惡性腫瘤，出現(xiàn)區(qū)域和(或)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的食管癌5年生存率不到20%[1,2]。早期食管癌指病變局限于黏膜層或黏膜下層。由于局限于黏膜層的病變淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為0～3%，而浸潤(rùn)至黏膜下層時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)可升至30%，亦有觀點(diǎn)認(rèn)為早期食管癌僅指局限于黏膜層的腫瘤[3,4]。有研究指出，外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療早期食管癌的療效相當(dāng)，而后者有更高的安全性[5,6]。因此，內(nèi)鏡下治療是早期食管癌治療中非常重要的部分。本文綜述早期食管癌內(nèi)鏡下治療的進(jìn)展。

1 內(nèi)鏡下切除

最開(kāi)始用于治療早期食管癌的切除方式是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)，主要步驟包括標(biāo)記、黏膜下注射和鉗除。之后出現(xiàn)內(nèi)鏡下透明帽法黏膜切除(cap-assisted endoscopic mucosal resection，EMR-C)和內(nèi)鏡下套扎輔助黏膜切除(ligation assisted endoscopic mucosal resection，EMR-L)，前者通過(guò)內(nèi)鏡前端透明帽負(fù)壓吸引，將病灶吸入帽內(nèi)鉗除，后者在使用套扎器帽將病灶吸入后，將套扎器送入病灶根部形成假息肉后鉗除，避免黏膜下注射這一步驟[7]。EMR操作相對(duì)簡(jiǎn)單、快捷，主要用于黏膜內(nèi)癌的切除，其并發(fā)癥發(fā)生率約為4.8%，主要為出血(3.1%)、穿孔(0.7%)和狹窄(1.6%)[8]。對(duì)于浸潤(rùn)深度不超過(guò)黏膜固有層的早期食管癌，EMR術(shù)后5年生存率可達(dá)97%[9]。然而，對(duì)于直徑>2 cm的病變，EMR難以做到整塊切除，需行分片切除，這將影響術(shù)后病理的評(píng)估，并可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率升高[10]。

對(duì)于直徑較大的病變，傳統(tǒng)的EMR分片切除操作時(shí)間較長(zhǎng)，作為改良，運(yùn)用改裝后的曲張靜脈結(jié)扎器實(shí)現(xiàn)多次套扎切除的多環(huán)黏膜套扎切除術(shù)(multi-band mucosectomy，MBM)逐漸發(fā)展。MBM免去黏膜下注射這一操作，且該裝置包含6枚結(jié)扎器，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)6次病變切除，避免切除過(guò)程中頻繁退鏡操作，縮短手術(shù)時(shí)間，經(jīng)濟(jì)成本低于EMR-C，而治療的安全性和有效性與EMR-C相當(dāng)[11,12]。對(duì)于Barrett食管相關(guān)的高度異型增生和早期腺癌，若為平坦型黏膜病灶，直徑2～3 cm，分化程度在中分化以上，可予MBM治療；局限于黏膜固有層以內(nèi)的高或中分化食管鱗狀細(xì)胞癌，若無(wú)淋巴或脈管轉(zhuǎn)移，亦可行MBM[12]。Wang等[13]對(duì)135例早期食管癌及癌前病變行MBM，僅發(fā)生1例穿孔，在平均27.75月的隨訪期中，局部復(fù)發(fā)率為2%(3/135)，無(wú)死亡，提示MBM復(fù)發(fā)率低。Scholvinck等[14]報(bào)道一個(gè)新的MBM設(shè)備，通過(guò)改良套扎器帽和結(jié)扎器牽引線，將圈套器置于帽的近內(nèi)鏡側(cè)，在體外試驗(yàn)中證明擁有更好的內(nèi)鏡視野，內(nèi)鏡器械通過(guò)更加順暢，且有更強(qiáng)的負(fù)壓吸引力，它的作用有待體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

為實(shí)現(xiàn)大塊病變的整塊切除，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)逐漸用于早期食管癌的治療。關(guān)于ESD適應(yīng)證[3,9]：在西方國(guó)家，浸潤(rùn)深度不超過(guò)黏膜層的早期食管癌可行內(nèi)鏡下切除，超過(guò)上皮層的腫瘤需追加輔助治療；在日本，浸潤(rùn)深度不超過(guò)黏膜固有層的腫瘤為絕對(duì)適應(yīng)證，侵及黏膜肌層或黏膜下層淺層的腫瘤若無(wú)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移證據(jù)，屬相對(duì)適應(yīng)證；在我國(guó)，浸潤(rùn)深度不超過(guò)黏膜下層淺層且無(wú)脈管內(nèi)浸潤(rùn)證據(jù)的高、中分化鱗狀細(xì)胞癌，Barrett食管伴不典型增生或癌變，不能耐受外科手術(shù)治療且浸潤(rùn)深度超過(guò)黏膜下層淺層或?yàn)榈头只彻馨┑幕颊呖尚蠩SD治療。Guo等[15]對(duì)ESD和EMR的療效和安全性指標(biāo)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：ESD的整塊切除率和治愈性切除率分別為97.1%和92.3%，顯著高于EMR的49.3%和52.7%(P<0.001)，局部復(fù)發(fā)率顯著低于EMR(ESD 0.3%，EMR 11.5%，P<0.001)，二者在出血發(fā)生率方面無(wú)顯著性差異，但ESD組手術(shù)時(shí)間和穿孔發(fā)生率顯著高于EMR組。

為減少ESD并發(fā)癥，縮短手術(shù)時(shí)間，新的輔助措施或設(shè)備逐漸研發(fā)。Dobashi等[16]報(bào)道20例美司鈉輔助黏膜下剝離的ESD，在常規(guī)黏膜下注射后向黏膜下層注射2～8 ml 10%美司鈉溶液，以軟化黏膜下層結(jié)締組織實(shí)現(xiàn)機(jī)械剝離，減少電切剝離的操作，未出現(xiàn)穿孔或不可控制的出血，手術(shù)時(shí)間較傳統(tǒng)ESD顯著縮短，且獲得100%整塊切除和95%治愈性切除。Fujinami等[17]使用鹿角蟲(chóng)刀(stag beetle knife,SB刀)——一種剪刀樣切除器——對(duì)17例病變進(jìn)行ESD，并與21例傳統(tǒng)ESD組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示SB組并發(fā)癥發(fā)生率低(0 vs.45%)，操作時(shí)間短(中位時(shí)間70 min vs.92 min，P=0.019)，而整塊切除率等療效性指標(biāo)無(wú)明顯差異。Yamaguchi等[18]報(bào)道1例使用SB刀對(duì)食管憩室內(nèi)早期食管癌成功實(shí)施ESD。Kitagawa等[19]使用一種改良IT刀，即IT knife Nano，對(duì)103例早期食管癌行ESD，取得100%完整切除率，并發(fā)癥發(fā)生率為2%。上述新設(shè)備和措施的臨床效果還有待更多試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。

內(nèi)鏡下隧道黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection,ESTD)是近年才開(kāi)始用于治療早期食管癌的新術(shù)式[20]。該術(shù)式不需對(duì)病灶行環(huán)周切開(kāi)，而僅切開(kāi)肛側(cè)及口側(cè)黏膜，于黏膜下層建立隧道，在隧道中進(jìn)行注射和剝離，實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的切除。因注射和剝離操作可于隧道中進(jìn)行，且可使用透明帽行鈍性分離，ESTD操作較傳統(tǒng)ESD有更好的手術(shù)視野，病灶剝離時(shí)間縮短且操作安全性提高，使該術(shù)式對(duì)周徑超過(guò)1/3環(huán)周或直徑>2 cm的病變切除更具優(yōu)勢(shì)[21,22]。Zhai等[22]綜述ESTD的療效和安全性指標(biāo)，其匯總整塊切除率、治愈性切除率、局部復(fù)發(fā)率、出血發(fā)生率和穿孔發(fā)生率分別是97.8%、85.6%、3.3%、4.4%、1.1%，這些數(shù)據(jù)與ESD相當(dāng)，而ESTD的剝離速度更快。對(duì)于近環(huán)周的病變，行單隧道ESTD存在剝離后黏膜塌陷影響隧道內(nèi)術(shù)野的問(wèn)題，對(duì)此提出內(nèi)鏡下多隧道黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal multi-tunnel dissection,ESMTD)，通過(guò)建立2條甚至更多條隧道，將大面積的病變劃為小份，獲取良好術(shù)野，保證有效剝離，并對(duì)術(shù)中所見(jiàn)血管及時(shí)處理，現(xiàn)有研究報(bào)道治愈性切除率為86.7%～100%[23,24]。

隨著內(nèi)鏡下切除技術(shù)不斷提高，可切除的病變面積也逐漸增大，術(shù)后食管狹窄的問(wèn)題隨之而來(lái)，切除范圍>3/4環(huán)周的病變術(shù)后狹窄發(fā)生率可達(dá)90%以上[25]。局部注射曲安奈德或術(shù)后口服潑尼松龍可能預(yù)防術(shù)后狹窄，其中局部注射又分為術(shù)后即刻注射和術(shù)后第3、7、10天注射2種方法。為驗(yàn)證激素預(yù)防狹窄的有效性及安全性以及注射和口服在給藥途徑上的優(yōu)劣，日本正開(kāi)展一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26]?？谇火つど掀ぜ?xì)胞板移植技術(shù)可能成為預(yù)防狹窄的新方法，該技術(shù)通過(guò)將采集的口腔黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)形成細(xì)胞板后，在ESD術(shù)后移植到創(chuàng)面上以預(yù)防狹窄，促進(jìn)潰瘍愈合，但該技術(shù)存在運(yùn)輸、經(jīng)濟(jì)上的困難有待解決[25,27]。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilatation,EBD)廣泛用于治療內(nèi)鏡下切除術(shù)后食管狹窄，該方法通過(guò)水囊壓力擴(kuò)張狹窄部位以治療狹窄，成功率可達(dá)90%以上，但需反復(fù)多次操作，且存在出血、穿孔等風(fēng)險(xiǎn)[28]。對(duì)于反復(fù)EBD后仍存在術(shù)后狹窄的病例，臨時(shí)支架置入可能緩解狹窄[29]。內(nèi)鏡下徑向切開(kāi)技術(shù)(endoscopic radial incision and cutting method,ERIC)可能成為新的術(shù)后狹窄治療方法[28]。

2 內(nèi)鏡下輔助治療

除內(nèi)鏡下切除技術(shù)外，還有一些輔助治療技術(shù)用于治療早期食管癌，包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、光動(dòng)力治療(photodynamic therapy,PDT)、冷凍治療(cryotherapy)等。

RFA是通過(guò)電磁波的熱效應(yīng)達(dá)到對(duì)病變組織損傷的效果，在西方國(guó)家廣泛用于Barrett食管相關(guān)腫瘤病變的治療，常在使用EMR對(duì)可見(jiàn)腫瘤病灶實(shí)施切除后，使用RFA對(duì)剩余Barrett食管上皮進(jìn)行治療[30]。一項(xiàng)多中心模擬對(duì)照試驗(yàn)比較RFA和模擬操作對(duì)伴異型增生的Barrett食管的治療效果，結(jié)果顯示對(duì)低級(jí)別和高級(jí)別異型增生，RFA完全根治率分別為90.5%和81%，顯著高于對(duì)照組(22.7%和19%)[31]。因RFA的治療深度僅至黏膜肌層，故其穿孔發(fā)生率低，最常見(jiàn)并發(fā)癥為食管狹窄，發(fā)生率為5%～9%[31]。

PDT是利用食管病變區(qū)域光敏劑濃聚，在患者口服光敏劑后，通過(guò)對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行激光照射從而達(dá)到治療目的。該方法用于伴有異型增生的Barrett食管的治療[10]。Tanaka等[32]對(duì)38例早期食管鱗狀細(xì)胞癌行PDT，獲得87%的完全根治率，但復(fù)發(fā)率達(dá)18%。PDT的不良反應(yīng)較多，主要包括光過(guò)敏反應(yīng)、食管狹窄、嘔吐、胸痛等，發(fā)生率可達(dá)94%[33]。隨著RFA技術(shù)的廣泛運(yùn)用，PDT的使用逐漸減少[10]。

冷凍治療通過(guò)液氮或液體二氧化碳使病變組織快速冷凍從而達(dá)到組織損傷的目的，多用于不耐受手術(shù)的姑息治療或內(nèi)鏡治療失敗的補(bǔ)救治療[10]。Dumot等[34]對(duì)30例高級(jí)別異型增生或黏膜內(nèi)癌行冷凍治療，應(yīng)答(病變降級(jí)或消除)率達(dá)90%。

此外，輔助治療還有氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation,APC)、熱探頭治療等，但由于這些療法治療效果比較表淺，通常不用于單獨(dú)治療早期食管癌[7]。

3 小結(jié)

近年來(lái)，內(nèi)鏡下治療已越來(lái)越多地運(yùn)用到早期食管癌的治療，我國(guó)作為食管癌高發(fā)國(guó)家，也在逐漸規(guī)范化內(nèi)鏡下治療的流程和方法，相信在未來(lái)，內(nèi)鏡治療將成為早期食管癌的主要選擇。