同型半胱氨酸聯(lián)合P、β—hCG及E2對(duì)妊娠早期流產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測(cè)

馮書梅 劉志輝 周艷荷

【摘要】 目的：探討先兆流產(chǎn)孕婦孕早期血清同型半胱氨酸（Hcy）、孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取2017年3月-2018年3月在本院就診自然受孕的先兆流產(chǎn)孕婦98例，依據(jù)妊娠結(jié)局將其分成繼續(xù)妊娠組（n=58）和妊娠失敗組（n=40），另取同期在本院就診的正常妊娠者為對(duì)照組（n=50）。三組分別于孕第6、8、10周檢測(cè)血清P、β-hCG、E2、Hcy，觀察各指標(biāo)水平以及各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的影響。結(jié)果：第6、8周，繼續(xù)妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對(duì)照組，且妊娠失敗組均低于繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對(duì)照組和繼續(xù)妊娠組（P<0.05），但繼續(xù)妊娠組與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第6、8、10周，對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：血清Hcy聯(lián)合P、β-hCG以及E2可有效地預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局，值得臨床推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 先兆流產(chǎn)； 同型半胱氨酸； β-hCG； 孕酮； 雌二醇

【Abstract】 Objective：To explore the predictive value of serum levels of homocysteine（Hcy），progesterone（P），human chorionic gonadotropin（β-hCG） and estradiol（E2） in early pregnancy of threatened abortion pregnant women.Method：A total of 98 cases of threatened abortion with natural pregnancy in our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to pregnancy outcome，they were divided into continued pregnancy group（n=58） and failed pregnancy group（n=40）.The normal pregnant women who admitted to our hospital in the same period were taken as control group（n=50）.The serum levels of P，β-hCG，E2 and Hcy were detected in three groups at 6th，8th，10th weeks of gestation，the effects of each index and its indicators on the outcome of early threatened abortion were observed.Result：At 6th and 8th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in continued pregnancy group and failed pregnancy group were significantly lower than those of control group，and those in failed pregnancy group were lower than those of continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 10th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in failed pregnancy group were lower than those of control group and continued pregnancy group（P<0.05），but continued pregnancy group compared with control group，the differences were not statistically significant（P>0.05）.At 6th，8th，10th weeks，the Hcy levels in control group and continue pregnancy group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），the serum Hcy levels in failed pregnancy group were significantly higher than those of control group and continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Serum Hcy combined with P，β-hCG and E2 can effectively predict the outcome of early threatened abortion，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Threatened abortion； Homocysteine； β-hCG； Progesterone； Estradiol

First-authors address：Dongguan Changping Peoples Hospital Affiliated to Jinan University，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.006

早期先兆流產(chǎn)是孕婦最常見的疾病之一，多發(fā)生于孕12周以前。隨著人們生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增加，先兆流產(chǎn)發(fā)生率呈上升的趨勢(shì)，為20%～25%[1]。其病因比較復(fù)雜，與染色體異常、子宮畸形、內(nèi)分泌異常、感染、自身免疫、焦慮抑郁及環(huán)境等因素有關(guān)[2-3]。孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平是維持孕早期妊娠的關(guān)鍵指標(biāo)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸（Hcy）水平可對(duì)胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)和結(jié)構(gòu)發(fā)育有影響，增加孕婦血栓的形成，另外Hcy有胚胎毒性，引起胚胎發(fā)育異常，從而發(fā)生流產(chǎn)。本文通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)早期先兆流產(chǎn)患者血清Hcy、P、β-hCG及E2水平變化，探討Hcy聯(lián)合P、β-hCG及E2在預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)預(yù)后中的臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2018年3月在本院就診自然受孕的先兆流產(chǎn)孕婦98例，依據(jù)妊娠結(jié)局將其分成繼續(xù)妊娠組（n=58）和妊娠失敗組（n=40），另取同期在本院就診的正常妊娠者為對(duì)照組（n=50）。臨床早期先兆流產(chǎn)診斷主要采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》以及《婦產(chǎn)科學(xué)》等相關(guān)要求和標(biāo)準(zhǔn)：臨床患者停經(jīng)天數(shù)在30 d以上，且小于10周；臨床癥狀表現(xiàn)為陰道有少量出血，并伴有腰酸痛或者小腹墜痛現(xiàn)象；婦科檢查為患者子宮體軟、子宮頸口沒有開，尿妊娠試驗(yàn)為陽(yáng)性[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲確診為宮內(nèi)單活胎；孕6～10周（月經(jīng)規(guī)律者按末次月經(jīng)時(shí)間確定孕周，月經(jīng)不規(guī)律者據(jù)監(jiān)測(cè)排卵、B超、基礎(chǔ)體溫等聯(lián)合確定孕周）；先兆流產(chǎn)者符合早期先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；正常妊娠者為自然受孕及正常單胎妊娠[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有心肝腎、血液及合并全身性等嚴(yán)重疾病的孕婦；合并宮頸機(jī)能不全、卵巢腫瘤的孕婦[5]。研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 先兆流產(chǎn)孕婦均接受常規(guī)產(chǎn)檢，給予臥床休息，保胎治療，同時(shí)常規(guī)進(jìn)行補(bǔ)充葉酸、維生素等基礎(chǔ)治療。其中安胎成功標(biāo)準(zhǔn)：陰道出血以及腰酸痛和小腹疼痛臨床癥狀消失，同時(shí)妊娠正常，超聲顯示胎心搏動(dòng)正常，胎兒成長(zhǎng)良好[6]。安胎失敗標(biāo)準(zhǔn)：患者腰酸痛以及小腹疼痛增加，陰道出血量增加，或者患者已經(jīng)清宮，妊娠組織排除；超聲顯示胎心搏動(dòng)消失，發(fā)展成為不完全流產(chǎn)、過期流產(chǎn)等[7]。所有受試者分別于孕第6、8、10周早上空腹抽取靜脈血3 mL，離心分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清P、β-hCG及E2進(jìn)行檢測(cè)，Hcy應(yīng)用羅氏MODLARP全自動(dòng)生化分析儀，采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察三組孕第6、8、10周的Hcy、P、β-hCG及E2水平，以及各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 繼續(xù)妊娠組年齡21～36歲，平均（27.57±3.32）歲，停經(jīng)43～71 d，平均（51.27±2.78）d。妊娠失敗組年齡22～37歲，平均（27.36±3.58）歲；停經(jīng)45～73 d，平均（52.42±3.44）d。

對(duì)照組年齡23～37歲，平均（28.57±2.74）歲，停經(jīng)42～75 d，平均（52.47±2.38）d。三組孕婦年齡、停經(jīng)時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組血清Hcy水平比較 第6、8、10周，對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組P、β-hCG、E2水平比較 第6、8周，繼續(xù)妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對(duì)照組，且妊娠失敗組均低于繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對(duì)照組和繼續(xù)妊娠組（P<0.05），但繼續(xù)妊娠組與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

3.1 P、β-hCG、E2對(duì)早孕先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的影響 β-hCG由胎盤滋養(yǎng)葉細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是一種糖蛋白激素，受精卵著床后約6 d開始分泌，與胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的數(shù)量以及對(duì)數(shù)生長(zhǎng)相關(guān)，能比較直觀、特異地反映胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，是臨床早期妊娠情況的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。一般早孕期血β-hCG水平倍增時(shí)限為1.5 d。β-hCG水平對(duì)妊娠具有較高特異性，因?yàn)槠浯碜甜B(yǎng)細(xì)胞活性狀況[8]，有利于預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局[9-10]，若β-hCG指標(biāo)持續(xù)降低，發(fā)生生長(zhǎng)不良，停止生長(zhǎng)或孕囊異常，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)[11]。但特別注意的是β-hCG在孕早期會(huì)有較大波動(dòng)，單靠β-hCG診斷易誤診，故應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)共同分析[12]。還有另外一種情況，β-hCG上升緩慢也可能發(fā)生在良好的宮內(nèi)妊娠，Seeber等[13]研究發(fā)現(xiàn)，伴有先兆流產(chǎn)癥狀的活力胚胎，β-hCG的48 h上升幅度最低為53%，有少數(shù)2 d上升幅度低至35%，約有15%β-hCG的48 h上升幅度<66%發(fā)生在正常妊娠中。故僅靠β-hCG倍增不良預(yù)測(cè)早期妊娠丟失容易發(fā)生誤判。P有利于孕卵著床時(shí)適宜子宮內(nèi)膜環(huán)境及充分恰當(dāng)?shù)拿庖攮h(huán)境的建立。陳小美等[14]研究發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)孕婦的血清P為12.2 ng/mL，并以此作為判定早期先兆流產(chǎn)的臨界值，認(rèn)為P變化對(duì)胎盤發(fā)育和黃體功能有衡量作用，屬于可靠性指標(biāo)之一。P過低，與血β-hCG水平不相符，提示胚胎無活力、流產(chǎn)不可避免，但需要與異位妊娠相鑒別。早孕期P有脈沖式分泌，故認(rèn)為臨床上單次檢測(cè)P水平預(yù)測(cè)早期胚胎的結(jié)局缺乏科學(xué)性。血清E2是雌激素的主要成分，由血清β-hCG刺激黃體產(chǎn)生，對(duì)維持妊娠有重要意義[15]。E2隨孕周增加而明顯上升，顯示胎兒發(fā)育正常，妊娠結(jié)局預(yù)期較好。E2不隨孕周增加或變化幅度低于10%，提示妊娠結(jié)果預(yù)期不良[16]。

本研究結(jié)果顯示，第6、8周，繼續(xù)妊娠組、妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均明顯低于對(duì)照組，且妊娠失敗組均低于繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；第10周，妊娠失敗組血清P、β-hCG、E2水平均低于對(duì)照組和繼續(xù)妊娠組（P<0.05），但繼續(xù)妊娠組與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見，血清E2、P及β-hCG水平是維持孕早期妊娠正常的至關(guān)重要的指標(biāo)，血清E2、P及β-hCG水平較低，增長(zhǎng)緩慢則預(yù)示著發(fā)生流產(chǎn)的概率高。

3.2 Hcy對(duì)先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的影響 Hcy作為合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，是葉酸、維生素B12共同作用誘導(dǎo)Hcy合成甲硫氨酸，是含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸的代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物[17]。駱?gòu)日涞萚18]提出95%的女性在正常妊娠情況下，Hcy為1.57～12.93 μmol/L，其中早孕期>7.53 μmol/L（P75），中孕期>7.21 μmol/L（P75），晚孕期>8.32 μmol/L（P75），則提示高同型半胱氨酸血癥。

Hcy可選擇性抑制血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，干擾內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的蛋白C的調(diào)節(jié)，增加因子Ⅴ的活性及因子Ⅹa對(duì)凝血酶的激活，從而成為一種血栓形成劑。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女當(dāng)有輕度的Hcy升高時(shí)，便可能引起血管病變，對(duì)Hcy水平的升髙敏感性較孕前增強(qiáng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與正常人流的絨毛組織做組織學(xué)比較，自然流產(chǎn)的絨毛血管多發(fā)育異常，胎盤血管密度偏低[19]。李勇等[20]通過人工給予雞胚L-Hcy干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的雞胚神經(jīng)管及心血管均發(fā)生畸變，且其致畸影響與Hcy濃度呈正相關(guān)關(guān)系。根據(jù)Hcy生理代謝可知，妊娠期的葉酸和維生素?cái)z入不足，既會(huì)增加Hcy水平，進(jìn)一步影響絨毛血管生理功能，導(dǎo)致胚胎灌注不足，產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局[21]。廖秀梅等[22]臨床研究也證實(shí)了Hcy具有早期先兆流產(chǎn)及其妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，第6、8、10周，對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組血清Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而妊娠失敗組血清Hcy水平均明顯高于對(duì)照組與繼續(xù)妊娠組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其機(jī)制可能是高Hcy水平誘發(fā)體內(nèi)高凝狀態(tài)，血栓形成，進(jìn)而影響孕婦體內(nèi)胎盤血供，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和絨毛壞死，影響胎兒發(fā)育，發(fā)生不良妊娠結(jié)局。

綜上所述，血清Hcy聯(lián)合P、β-hCG以及E2能夠有效反映出孕婦體內(nèi)不同孕周激素增長(zhǎng)情況，能夠真實(shí)、有效地預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]吳潔.血清孕酮水平檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的臨床意義探討[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2014，25（10）：1367-1368.

[2] Beigi A，Esmailzadeh A，Pirjani R.Comparison of risk of pretermlabor between vaginal progesterone and 17-alpha-hydroxy-progesterone caproate in women with threatened abortion：a randomizedclinical trial[J].Int J Fertil Steril，2016，10（2）：162-168.

[3]楊小麗.孕婦血清CA-125和β-hCG水平對(duì)先兆流產(chǎn)結(jié)局的臨床意義[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2017，4（21）：4053.

[4]王峰，言齊，郭偉娣.監(jiān)測(cè)血清CA125 結(jié)合雌二醇判斷早期先兆流產(chǎn)不良結(jié)局的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（22）：77-79.

[5]孫瀅瀅，劉志新，蘇亞楠.孕早期血清雌二醇、孕酮及絨毛膜促性腺激素與先兆流產(chǎn)的相關(guān)性研究[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30（10）：1567-1568.

[6]蔣蘇梅.血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素、雌二醇水平聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的臨床意義探討[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（9）：1937-1939.

[7]王春昱.早期妊娠先兆流產(chǎn)雌、孕激素水平測(cè)定及雌激素補(bǔ)充治療的初探 [J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14（23）：121-122.

[8]鄭曉霞，舒景，康永茂.陰道超聲結(jié)合CA125、P、E2、β-HCG檢測(cè)對(duì)先兆流產(chǎn)的臨床意義[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32（2）：399-400.

[9]夏書琴，馬宏生，王維琴，等.聯(lián)合檢測(cè)血清β-HCG、雌二醇、孕酮及抗心磷脂抗體預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2015，22（3）：321-323.

[10]鐘旭軍.血清CA125和β-HCG水平對(duì)先兆流產(chǎn)的臨床意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2018，28（12）：1493-1494，1498.

[11]夏小艷，李耀軍.血清β人絨毛膜促性腺激素、孕激素、可溶性人類白細(xì)胞抗原G動(dòng)態(tài)變化在早期先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（12）：101-104.

[12]陳儒新.先兆流產(chǎn)孕婦孕早期血清E2、孕酮、β-hCG水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的價(jià)值[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（6）：1371-1373.

[13] Seeber B E，Sammel M D，Guo W，et al.Application of redefinedhuman chorionic gonadotropin curves for the diagnosis of women at risk for ectopic pregnancy[J].Fertil Steril，2006，86（2）：454-459.

[14]陳小美，梁建嫦.分析血清人絨毛膜促性腺激素與孕酮水平檢驗(yàn)在早期先兆流產(chǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12（9）：61-62.

[15]張小花，武權(quán)生，申劍，等.益腎養(yǎng)血安胎方對(duì)先兆流產(chǎn)模型大鼠流產(chǎn)率及血清P、E2及β-hCG水平的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2015，43（5）：54-56.

[16]陳麗梅.血清孕酮、β-HCG聯(lián)合檢測(cè)治療早期先兆流產(chǎn)分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨訊，2012，4（4）：144.

[17]丁莉莉.血清P、HCG、CA125 檢測(cè)在先兆流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用[D].銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2013.

[18]駱?gòu)日?，萬波，吳瑕，等.正常妊娠婦女血清同型半胱氨酸水平調(diào)查[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2014，29（7）：723-726.

[19] Shen H，Spitz M R，Wang L E，et al.Polymorphisms of Methylene-tetrahydrofolate Reductase and Risk of Lung Cancer：a Case-Control Study[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10（4）：397-401.

[20]李勇，李竹，陳星，等.同型半胱氨酸對(duì)雞胚早期心血管發(fā)育的影響[J].衛(wèi)生毒理學(xué)雜志，1998，12（4）：221-222，224

[21]羅慶.血清HCG、P聯(lián)合E2檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)江西地區(qū)早孕婦女早期妊娠結(jié)局的臨床研究[D].南昌：南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2015.

[22]廖秀梅，陳明星，謝勇輝.超聲檢查卵黃囊聯(lián)合同型半胱氨酸預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的臨床價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（3）：170-172，183.

（收稿日期：2018-08-29） （本文編輯：董悅）