脫水劑在急性脊髓損傷中的應(yīng)用進(jìn)展

張 超，李建軍，楊德剛，楊明亮，杜良杰，張文豪，劉長(zhǎng)彬，李大鵬，胡安明，秦 川

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，a.脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科；b.神經(jīng)外科，北京市100068；3.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復(fù)研究所，北京市100068；4.北京市神經(jīng)損傷與康復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100068

急性脊髓損傷(acute spinal cord injury,ASCI)是一種常見的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)生率、高死亡率、高致殘率和高耗費(fèi)性的特點(diǎn)[1-3]。根據(jù)神經(jīng)損傷的種類，ASCI可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷的程度由受傷時(shí)所承受的扭轉(zhuǎn)力、壓縮力和神經(jīng)橫斷程度所決定，包括機(jī)械性壓迫、出血、電解質(zhì)平衡紊亂等，其產(chǎn)生的神經(jīng)損傷是不可逆的；原發(fā)性損傷后伴發(fā)的微循環(huán)障礙，缺血水腫，血脊髓屏障障礙，脂質(zhì)過(guò)氧化，軸突脫髓鞘，自由基生成，離子通路受損，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，腫瘤壞死因子-α等炎癥因子被激活，microRNA表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、活化、遷徙等，會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成并繼發(fā)細(xì)胞毒性。持續(xù)的脊髓缺血缺氧及代謝紊亂，不利于神經(jīng)元及軸突的再生，最終導(dǎo)致繼發(fā)性脊髓損傷[4-10]。

1 脊髓水腫的分類

1.1 細(xì)胞毒性水腫

繼發(fā)性損傷的水腫和能量代謝系統(tǒng)障礙可引起一系列放大效應(yīng)。ASCI后首先損傷中心會(huì)出血，隨即發(fā)生腫脹，之后損傷區(qū)域微循環(huán)發(fā)生障礙，然后出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫。細(xì)胞毒性水腫主要和脊髓神經(jīng)細(xì)胞的離子泵功能障礙有關(guān)。缺血后數(shù)分鐘，脊髓神經(jīng)細(xì)胞的ATP生成明顯減少，依賴ATP工作的鈉鉀泵出現(xiàn)功能失常，鈉離子潴留在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞外間隙的水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞腫脹[9]。

1.2 血管性水腫

細(xì)胞毒性水腫、血脊髓屏障破壞和電解質(zhì)紊亂等，導(dǎo)致內(nèi)皮選擇性滲透改變，形成血管性水腫，血漿從血管內(nèi)漏出到細(xì)胞外間隙。血管性水腫可降低脊髓血流量，損傷區(qū)域活性因子的釋放使微循環(huán)障礙加重，血管舒縮反應(yīng)障礙會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，引起血管內(nèi)紅細(xì)胞聚集，血小板激活，導(dǎo)致受損的脊髓進(jìn)一步缺血缺氧并發(fā)生嚴(yán)重水腫[10]。

1.3 白質(zhì)水腫

脊髓組織水腫最先發(fā)生在損傷中心，并從中心逐漸向周邊擴(kuò)散并影響白質(zhì)，形成白質(zhì)水腫。白質(zhì)水腫在軟脊膜的約束下，髓內(nèi)壓會(huì)增高，進(jìn)一步影響脊髓內(nèi)微循環(huán)。白質(zhì)水腫和脊髓低灌注將促進(jìn)繼發(fā)性組織損傷[10]。

水腫形成可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷部位的髓內(nèi)壓升高[11]。另外水通道蛋白及神經(jīng)肽P物質(zhì)也在脊髓水腫中起作用[12-13]。目前臨床上還沒有有效逆轉(zhuǎn)脊髓水腫的方法，所以在急性損傷時(shí)早期的治療顯得尤為重要。ASCI主要包括急診減壓手術(shù)和非手術(shù)治療(糖皮質(zhì)激素、脫水劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、干細(xì)胞移植、中藥提取物、高壓氧與亞低溫治療等)[14-16]。本文主要介紹應(yīng)用脫水劑對(duì)ASCI后脊髓水腫進(jìn)行治療，以減輕脊髓水腫導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷，改善預(yù)后。

2 脫水劑的種類及應(yīng)用

醫(yī)用脫水劑根據(jù)其作用原理可分為滲透性脫水劑、利尿劑、中藥及其他藥物。滲透療法目前是控制顱內(nèi)壓增高、減輕腦水腫的有效方法，包括甘露醇、高滲鹽水、白蛋白以及甘油果糖等。每種藥物都有其不同的療效。甘露醇作為一種高滲性組織脫水劑，是臨床治療腦外傷后顱內(nèi)壓增高的標(biāo)準(zhǔn)藥物。盡管甘露醇仍是不可缺少的治療藥物，但是其副作用越來(lái)越受到重視。高滲鹽水、復(fù)方甘油、甘油果糖、利尿劑、白蛋白等藥物正不斷顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但還需要通過(guò)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其安全性、有效性，探求更加合理的適應(yīng)癥[17-27]。

脫水療法是臨床上減輕ASCI脊髓水腫的常用措施，可減輕脊髓的細(xì)胞毒性水腫、血管源性水腫及白質(zhì)水腫。高滲脫水劑和利尿劑等可增加尿量，減少受損脊髓細(xì)胞外液中的多余水分，對(duì)損傷脊髓的功能恢復(fù)有利[18,20,26-30]。

2.1 甘露醇

甘露醇作為一種高滲性的組織脫水劑，可以提高所到達(dá)部位滲透壓，與周圍組織形成一定的滲透壓梯度而脫水。臨床上甘露醇廣泛應(yīng)用于多個(gè)系統(tǒng)的疾病，如腦水腫、急性腎衰、加速毒物及藥物從腎臟的排泄等，還可應(yīng)用于梅尼埃病、粘連性腸梗阻、老年性便秘、控制眼高壓、急性胰腺炎、面神經(jīng)炎、慢性胃炎等[28]。20%甘露醇因其作用強(qiáng)、排泄快，絕大多數(shù)情況下是臨床治療腦外傷后顱內(nèi)壓增高的標(biāo)準(zhǔn)藥物[22]。

目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，甘露醇能夠有效增加血腦屏障的通透性，其作用可逆，可能與滲透性開放血腦屏障(包括緊密連接開放和胞飲作用增強(qiáng))有關(guān)[31-32]。由于血腦屏障的存在，抗生素、神經(jīng)干細(xì)胞等藥物很難進(jìn)入腦內(nèi)，甘露醇可使這些藥物順利到達(dá)腦內(nèi)，發(fā)揮藥物的治療作用。另外甘露醇快速滴注脫水降壓，緩慢滴注可以清除自由基[19]。該藥物通過(guò)在腦血管內(nèi)外形成滲透濃度梯度，降低腦組織水分含量進(jìn)而降低腦組織體積來(lái)緩解顱內(nèi)壓升高。甘露醇還參與抑制腦脊液分泌、加速腦脊液循環(huán)等過(guò)程，進(jìn)一步降低顱內(nèi)壓。

甘露醇作用于脊髓水腫的原理與降低顱內(nèi)壓類似。甘露醇能使神經(jīng)細(xì)胞水分向血循環(huán)內(nèi)轉(zhuǎn)移，有減輕脊髓水腫的作用，減輕脊髓的血管性水腫，并且能消除組織中自由基，使細(xì)胞免受脂質(zhì)過(guò)氧化損害，減輕細(xì)胞毒性水腫，同時(shí)減輕白質(zhì)水腫[21]。Baysefer等[19]在Sprague-Dawley大鼠的隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，20%甘露醇2 g/kg有顯著改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和預(yù)防脊髓損傷的作用。甘露醇為目前臨床上首選的高滲性藥物，成年人在ASCI的早期(越早越好，最好是損傷6 h內(nèi))給予20%甘露醇250 ml靜脈滴注，每6～8小時(shí)1次，連用2～3 d，然后改為每天2次、持續(xù)5～7 d，臨床上取得良好效果[18-19]。

甘露醇可以作為一種選擇治療脊髓損傷后患者的胃腸功能障礙，如腸梗阻、便秘、大便失禁、腹脹等，恢復(fù)其胃腸功能[28]。

在應(yīng)用20%甘露醇后，部分患者的顱內(nèi)壓并未下降反而逐漸升高。甘露醇的這種反跳現(xiàn)象在基礎(chǔ)研究中也有發(fā)現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，顱腦損傷后血腦屏障被部分破壞，在此狀態(tài)下應(yīng)用甘露醇后，它可通過(guò)受損的屏障積聚在受損區(qū)域。由于存在反彈現(xiàn)象且長(zhǎng)期大量使用可造成低鈉血癥和血尿，故其使用時(shí)間一般推薦≤5 d，不宜長(zhǎng)期使用；另外由于迅速增加的血容量會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增大，心功能不全的患者須慎用；由于甘露醇主要通過(guò)腎臟排泄并起作用，已確診急性或慢性腎功能衰竭的患者禁用[20,35-39]。

2.2 高滲鹽水

高滲鹽水因起效迅速、作用持久、促循環(huán)更穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，已被臨床重視。高滲鹽溶液與甘露醇有部分相似的作用，例如通過(guò)形成滲透濃度差、降低腦組織水含量，降低顱內(nèi)壓；同時(shí)高滲鹽水可改善腦灌注壓，對(duì)改善急性腦外傷患者的預(yù)后起一定的作用。但是，高滲鹽水也因?yàn)槠洳煌诟事洞嫉奶攸c(diǎn)而廣受關(guān)注。高滲鹽水不在病灶中累積，可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效的滲透濃度梯度，這種特點(diǎn)被認(rèn)為是高滲鹽水降低腦外傷所致的顱內(nèi)壓增高時(shí)極少出現(xiàn)無(wú)效現(xiàn)象，并且當(dāng)甘露醇出現(xiàn)反跳的患者改用高滲鹽水后仍然有效的機(jī)制之一[21]。高滲鹽水可以改善腦外傷患者的血管內(nèi)皮功能，增加腦灌注壓[40]。Scalfani等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水可減少腦外傷所致的病灶周圍水腫腦組織的體積，改善水腫周圍腦組織的氧分壓。高滲鹽水控制腦外傷患者顱內(nèi)壓的同時(shí)，也降低神經(jīng)損傷標(biāo)志物S100B的含量，提示高滲鹽水可能減輕腦外傷后的繼發(fā)性損傷。使用高滲鹽水的主要不良反應(yīng)為血鈉升高，經(jīng)對(duì)癥處理后可以恢復(fù)[22]。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南已明確推薦高滲鹽水為降顱壓首選藥物之一，但在給藥濃度、給藥劑量、給藥方式和給藥時(shí)機(jī)的選擇上尚無(wú)統(tǒng)一意見，這也是限制其臨床使用的重要因素。目前使用較多的給藥濃度包括7.5%、10%、15%、23.4%，但并無(wú)可靠的研究認(rèn)為高滲鹽水降顱壓具有濃度或劑量依賴性[33]，對(duì)于顱內(nèi)壓增高并發(fā)低鈉血癥、低血容量或腎功能不全者，存在甘露醇應(yīng)用禁忌者，根據(jù)患者血電解質(zhì)水平，可首選高滲鹽水，其可以升高血鈉和增加血容量。甘露醇和高滲鹽水交替使用可能是比較合理的用法，高滲鹽水可抵消甘露醇的電解質(zhì)紊亂及低血容量風(fēng)險(xiǎn)，甘露醇可減輕高滲鹽水的高鈉風(fēng)險(xiǎn)[42]。

高滲鹽水通過(guò)在細(xì)胞和血管之間形成滲透壓差使顱內(nèi)壓下降。此外，改善腦血流量和增加氧氣輸送會(huì)引起代償性血管收縮并降低腦血容量，從而進(jìn)一步降低顱內(nèi)壓。近年來(lái)高滲鹽水用于治療ASCI的研究也受到重視，但脊髓損傷中使用高滲鹽水的研究很少。盡管大多數(shù)研究報(bào)道了高滲鹽水對(duì)行為和組織病理學(xué)結(jié)果的積極影響，但并沒有導(dǎo)致高滲鹽水在SCI臨床和基礎(chǔ)研究中的廣泛使用[30,43-46]。Nout等[30]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，5%高滲鹽水可減輕脊髓損傷大鼠的脊髓腫脹和水腫。這些表明，高滲鹽水將改善脊髓血流，減輕脊髓血管性水腫，如同高滲鹽水改善腦水腫的腦灌注一樣[44-49]。

同治療腦水腫相似，高滲鹽水可減輕脊髓細(xì)胞毒性水腫及血管性水腫，同時(shí)高滲鹽水作用于ASCI時(shí)應(yīng)注意血鈉監(jiān)測(cè)，給藥濃度、給藥劑量、給藥方式和給藥時(shí)機(jī)需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。

2.3 白蛋白

人血白蛋白是健康人血漿中含量最多的一種蛋白質(zhì)，有多種功能。人血白蛋白在血液中有重要生理功能，臨床上人血白蛋白主要應(yīng)用于：①外傷導(dǎo)致的失血性休克；②腦損傷導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高；③肝、腎疾病所致的水腫或腹水；④低蛋白血癥的防治；⑤新生兒高膽紅素血癥等。

白蛋白的作用機(jī)制主要是通過(guò)增加血漿的膠體滲透壓，使細(xì)胞和組織間隙的液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，減輕腦水腫。人血白蛋白半衰期長(zhǎng)，能保持較長(zhǎng)時(shí)間的脫水效果[42]。人血白蛋白能提高血漿膠體滲透壓，使腦組織間液自由水分進(jìn)入循環(huán)，聯(lián)合甘露醇及呋塞米能將血管中水分排出體外，從而達(dá)到持久減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓的作用，相對(duì)平穩(wěn)地保持脫水狀態(tài)，防止顱內(nèi)壓反彈，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷[23]。白蛋白具有抗氧化作用，通過(guò)抑制內(nèi)源性過(guò)氧化物酶和阻斷外源性過(guò)氧化劑，有效地清除損傷病理反應(yīng)區(qū)的氧自由基團(tuán)，防止氧自由基對(duì)膜脂質(zhì)等的過(guò)氧化作用[50]；還能夠維持血容量的穩(wěn)定，人體膠體滲透壓的70%～80%由白蛋白維持，白蛋白不能自由進(jìn)出血管壁，所以對(duì)維持膠體滲透壓、血容量及水平衡起重要作用，每克白蛋白可保留18 ml循環(huán)水，輸入10 g白蛋白就可以擴(kuò)容200 ml；穩(wěn)定的血容量可以保護(hù)腦組織，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

白蛋白作用于脊髓損傷的機(jī)制同樣包括提高血漿膠體滲透壓、維持血容量、轉(zhuǎn)運(yùn)多種小分子物質(zhì)、解毒和再處理有害代謝物質(zhì)、抗氧化及自由基清除等，減輕脊髓細(xì)胞毒性水腫及血管源性水腫。對(duì)于無(wú)骨折脫位脊髓損傷患者，20%人血白蛋白是首選的脫水劑，不但可明顯減輕脊髓水腫，還可以補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，具有排除脊髓損傷組織中過(guò)多水分的作用，而且不會(huì)引起電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[14-15]。

對(duì)人血白蛋白嚴(yán)重過(guò)敏者慎用，高血壓、急性心臟病、正常血容量及高血容量的心理衰竭、嚴(yán)重貧血、腎功能不全者等患者，在使用人血白蛋白時(shí)應(yīng)該注意不要過(guò)度使用，否則會(huì)造成脫水、機(jī)體循環(huán)負(fù)荷增加、充血性心力衰竭和肺水腫[50]。

2.4 復(fù)方甘油和甘油果糖

甘油、果糖及氯化鈉按照一定配比制成的溶液稱為甘油果糖，因其進(jìn)入血腦屏障和達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，降低顱壓的作用較甘露醇更持久。研究顯示，甘油果糖具有抗氧化、改善微循環(huán)、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、提供能量等作用，這對(duì)改善腦水腫及繼發(fā)的顱內(nèi)壓升高均有潛在作用，甘油果糖單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用均顯示出益處。甘油果糖作用于脊髓，同樣能減輕細(xì)胞毒性水腫和血管性水腫。但此類藥物的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及甘露醇直接、快速，對(duì)急性腦水腫，特別是正在或已經(jīng)發(fā)生腦疝患者的搶救，需要在臨床使用時(shí)機(jī)方面加以注意。

復(fù)方甘油是甘油和氯化鈉的滅菌水溶液配比而成。藥理作用與甘露醇類似，同屬高滲性脫水劑，但其副作用較少，不會(huì)發(fā)生反彈、電解質(zhì)平衡紊亂、腎毒性等，可用于心腎功能不全的腦水腫患者；其效果緩和持久，解決了慢性顱內(nèi)壓升高患者不能長(zhǎng)期應(yīng)用脫水劑的問題，對(duì)于有占位性水腫體征的患者，本藥可作為首選治療用藥；成人劑量通常為10%復(fù)方甘油500 ml，每天1～2次，速度2 ml/min；由于靜脈輸注過(guò)快可出現(xiàn)血紅蛋白尿，故應(yīng)嚴(yán)格控制滴速，臨床上約1%患者可能有血尿或血紅蛋白尿發(fā)生，立即停藥后可很快消失，恢復(fù)后可繼續(xù)使用[24,51]。

另外一種在臨床上得到應(yīng)用的脫水劑為甘油，其進(jìn)入人體后，一部分在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，可提供一定熱量；另有一部分由腎臟排出，促進(jìn)利尿，從而減輕脊髓損傷處水腫。

2.5 利尿劑

利尿藥也是神經(jīng)外科經(jīng)常使用的脫水藥之一。既往常用利尿劑為呋塞米，新近研究提示與呋塞米相比，新型利尿劑托拉塞米在改善腦水腫和顱內(nèi)壓方面更具有優(yōu)勢(shì)，后者對(duì)腎臟自身代謝的影響更小，作用更緩和。但其詳細(xì)作用機(jī)制和臨床療效仍待進(jìn)一步研究[23]。

呋塞米可通過(guò)阻礙髓袢升支髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)氯、鈉離子的重吸收，抑制尿的濃縮功能，導(dǎo)致氯、鈉、鉀離子和水分隨尿液大量排出，進(jìn)而形成強(qiáng)大的利尿作用，減輕腦水腫及脊髓細(xì)胞毒性水腫；靜脈使用1 d的用量最高可達(dá)120 mg，一般多與甘露醇合用，可增強(qiáng)相互間的降顱壓作用；由于不明顯增加心臟負(fù)荷，對(duì)有心功能不全的患者可酌情使用；呋塞米利尿作用迅速、強(qiáng)大，需特別檢測(cè)電解質(zhì)，避免過(guò)度利尿引起水電解質(zhì)紊亂。

2.6 白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種多酚類化合物，普遍存在于葡萄皮、百合科、蓼科、豆科、花生和多種藥用植物中，有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇存在抗炎、抗過(guò)敏、抗菌、抗癌、抗誘變等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在大鼠脊髓損傷后組織出現(xiàn)水腫、乳酸脫氫酶及ATP酶活性改變，特別是在脊髓損傷后48 h時(shí)，損傷段脊髓組織含水量顯著增加，而此時(shí)局部組織的乳酸脫氫酶及ATP酶活性下降，顯然這三者與脊髓損傷是直接相關(guān)的，而早期給予白藜蘆醇對(duì)脊髓的上述繼發(fā)性損傷表現(xiàn)出保護(hù)作用，減輕脊髓細(xì)胞毒性水腫及血管性水腫[26]。

2.7 丙泊酚

丙泊酚是一種靜脈麻醉藥，作用快速、短效。有研究證實(shí)丙泊酚在產(chǎn)生廣泛中樞抑制作用的同時(shí)，還具有降低腦耗氧量、降低顱內(nèi)壓和抗驚厥、抗炎癥、抗氧化等作用[52-53]。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，丙泊酚通過(guò)改善脊髓損傷區(qū)域的微環(huán)境，減輕脊髓細(xì)胞毒性水腫，能有效地減輕繼發(fā)性神經(jīng)損傷，減輕脊髓白質(zhì)水腫；丙泊酚能夠降低金屬蛋白酶(metal matrix proteinase,MMP)9/2，水通道蛋白(aquaporin,AQP)4/9基因和蛋白的表達(dá)，降低脊髓損傷的水腫程度。該研究為臨床通過(guò)丙泊酚干預(yù)脊髓損傷修復(fù)、提供新的理論依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

脫水劑在ASCI后脊髓水腫的減輕中起到關(guān)鍵作用，目前常用的是甘露醇、人血白蛋白、高滲鹽水等。脫水劑在顱高壓的患者中應(yīng)用廣泛，在ASCI的患者中，各種脫水劑的利弊需要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床中進(jìn)一步驗(yàn)證，為治療ASCI后的水腫提供幫助。

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[1]Wang H,Liu X,Zhao Y,et al.Incidence and pattern of traumatic spinal fractures and associated spinal cord injury resulting from motor vehicle collisions in China over 11 years:an observational study[J].Medicine(Baltimore),2016,95(43):e5220.

[2]Yang R,Guo L,Wang P,et al.Epidemiology of spinal cord injuries and risk factors for complete injuries in Guangdong,China:a retrospective study[J].PLoS One,2014,9(1):e84733.

[3]Jain NB,Ayers GD,Peterson EN,et al.Traumatic spinal cord injury in the United States,1993-2012[J].JAMA,2015,313(22):2236-2243.

[4]Dasari VR,Veeravalli KK,Dinh DH.Mesenchymal stem cells in the treatment of spinal cord injuries:a review[J].World J Stem Cells,2014,6(2):120-133.

[5]Zhu TM,Tang QS,Gao HS,et al.Current status of cell-mediated regenerative therapies for human spinal cord injury[J].Neurosci Bull,2014,30(4):671-682.

[6]Poniatowski ?A,Wojdasiewicz P,Krawczyk M,et al.Analysis of the role of CX3CL1(Fractalkine)and its receptor CX3CR1 in traumatic brain and spinal cord injury:insight into recent advances in actions of neurochemokine agents[J].Mol Neurobiol,2017,54(3):2167-2188.

[7]Xu M,Wang HF,Zhang YY,et al.Protection of rats spinal cord ischemia-reperfusion injury by inhibition of MiR-497 on inflammation and apoptosis:possible role in pediatrics[J].Biomed Pharmacotherapy,2016,81:337-344.

[8]張文豪,李建軍,楊德剛,等.MicroRNA在脊髓損傷中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(6):649-653.

[9]曾智謀,張壽,劉亦恒,等.脊髓損傷的病理生理及治療進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(14):2105-2108.

[10]Winkler EA,Sengillo JD,Bell RD,et al.Blood-spinal cord barrier pericyte reductions contribute to increased capillary permeability[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(10):1841-1852.

[11]張?chǎng)?李建軍,楊德剛,等.脊髓損傷后髓內(nèi)壓測(cè)量方法的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(8):919-923.

[12]王東旭,許衛(wèi)兵.水通道蛋白與脊髓水腫的研究進(jìn)展[J].脊柱外科雜志,2015,13(4):250-253.

[13]Leonard AV,Thornton E,Vink R,et al.NK1 receptor blockade is ineffective in improving outcome following a balloon compression model of spinal cord injury[J].PLoS One,2014,9(5):e98364.

[14]馮學(xué)偉.探討脊柱脊髓損傷的現(xiàn)代康復(fù)治療[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2017,4(6):1188.

[15]田野.成人無(wú)骨折脫位型頸脊髓損傷最新治療進(jìn)展研究[J].科技展望,2017,27(6):278.

[16]莫仕安.脊髓損傷的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息,2015,28(7):28.

[17]Boone MD,Oren-Grinberg A,Robinson TM,et al.Mannitol or hypertonic saline in the setting of traumatic brain injury:What have we learned?[J].Surg Neurol Int,2015,6:177.

[18]弓立群,徐洪海,常彥海,等.脊髓損傷早期藥物治療臨床觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志2000,29(9):543-545.

[19]Baysefer A,Erdogan E,Kahraman S,et al.Effect of mannitol in experimental spinal cord injury：an ultrastructural and electrophysiological study[J].Neurol India,2003,51(3):350-354.

[20]李順國(guó),王猛.繼發(fā)性脊髓損傷的藥物治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2015,31(3):368-371.

[21]Tyagi R,Donaldson K,Loftus CM,et al.Hypertonie saline:a clinical review[J].Neurosurgical Rev,2007,30(4):277-289.

[22]李功波,梁君,潘昕,等.脫水劑在神經(jīng)外科中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,37(2):131-135.

[23]楊偉科.人血白蛋白聯(lián)合甘露醇及呋塞米治療重度顱腦損傷療效分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2015,18(3):107.

[24]王麗泉,侯慶先,袁宏.甘油果糖與甘露醇治療腦水腫的臨床療效比較[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2007,4(30):136.

[25]郭宏偉,黃磊,劉雪芳,等.托拉塞米與呋塞米對(duì)急性腦出血患者腦水腫影響的對(duì)比研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(8):838-841.

[26]楊迎暴,樸英杰.白藜蘆醇對(duì)脊髓損傷后繼發(fā)性脊髓水腫，乳酸脫氫酶及ATP酶活性的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2002,18(5):539-543.

[27]何玨,王千科.丙泊酚干預(yù)脊髓損傷模型脊髓水腫及后肢電生理的變化[J].中國(guó)組織工程研究,2016,20(5):640-645.

[28]周敬濤.甘露醇的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用[J].中外健康文摘,2010,7(31):237.

[29]曲友直,趙振偉,高國(guó)棟.甘露醇對(duì)局灶性腦缺血再灌注大鼠腦組織NO及神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病,2004,11(1):8-9.

[30]Nout YS,Mihai G,Tovar CA,et al.Hypertonic saline attenuates cord swelling and edema in experimental spinal cord injury:A study utilizing magnetic resonance imaging[J].Crit Care Med,2009,37(7):2160-2166.

[31]余國(guó)龍,歐雅莉,楊天倫.甘露醇促進(jìn)臍帶血CD34+細(xì)胞通過(guò)血腦屏障遷移至高血壓腦梗死大鼠腦組織[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(27):5068-5071.

[32]Ikeda M,Bhattacharjee AK,Kondoh T,et al.Synergistic effect of cold mannitol and Na(+)/Ca(2+)exchange blocker on blood-brain barrier opening[J].Biochem Biophys Res Commun,2002,291(3):669-674.

[33]劉金萍,莫雪安,楊龍秀.甘露醇預(yù)處理后骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)血管性癡呆大鼠認(rèn)知功能及腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)腦血管病雜志,2011,8(5):253-258.

[34]Lu TS,Chen HW,Huang MH,et al.Heat shock treatment protects osmotic stress-induced dysfunction of the blood-brain barrier through preservation of tight junction proteins[J].Cell Stress Chaperones,2004,9(4):369-377.

[35]賈旺,于春江,王鳳梅,等.不同藥物治療創(chuàng)傷性腦水腫的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,22(3):216-219.

[36]Zeng HK,Wang QS,Deng YY,et al.A comparative study on the efficacy of 10%hypertonic saline and equal volume of 20%mannitol in the treatment of experimentally induced cerebral edema in adult rats[J].BMC Neurosciences,2010,11(1):153.

[37]苗麗霞,何本讓,田金飛,等.蛛網(wǎng)膜下腔出血患者應(yīng)用甘露醇致急性腎損害的臨床分析[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2012,19(13):2010-2011.

[38]方奕,武曉春.甘露醇致急性腎損傷56例臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2008,6(12):1511-1512．

[39]Kim MY,Park JH,Kang NR,et al.Increased risk of acute kidney injury associated with higher infusion rate of mannitol in patients with intracranial hemorrhage[J].J Neurosurg,2014,120(6):1340-1348.

[40]Mortazavi MM,Romeo AK,Deep A,et al.Hypertonic saline for treating raised intracranial pressure:literature review with meta-analysis[J].J Neurosurgical,2012,116(1):210-221.

[41]Scalfani MT,Dhar R,Zazulia AR,et al.Effect of osmotic agents on regional cerebral blood flow in traumatic brain injury[J].J Crit Care,2012,27(5):526.e7-12.

[42]Michinaga S,Koyama Y.Pathogenesis of brain edema and investigation into anti-edema drugs[J].Int J Mol Sci,2015,16(5):9949-9975.

[43]Pinto FC,Capone-Neto A,Prist R,et al.Volume replacement with lactated Ringer's or 3%hypertonic saline solution during combined experimental hemorrhagic shock and traumatic brain injury[J].J Trauma,2006,60(4):758-763.

[44]Forsyth LL,Liu-Deryke X,Parker D Jr,et al.Role of hypertonic saline for the management of intracranial hypertension after stroke and traumatic brain injury[J].Pharmacotherapy,2008,28(4):469-484.

[45]Ziai WC,Toung TJ,Bhardwaj A.Hypertonic saline:first-line therapy for cerebral edema?[J].J Neurol Sci,2007,261(1-2):157.

[46]Baker AJ,Park E,Hare GM,et al.Effects of resuscitation fluid on neurologic physiology after cerebral trauma and hemorrhage[J].J Trauma,2008,64(2):348-357.

[47]De Vivo P,Del Gaudio A,Ciritella P,et al.Hypertonic saline solution:a safe alternative to mannitol 18%in neurosurgery[J].MinervaAnestesiol,2001,67(9):603-611.

[48]Moore FA,McKinley BA,Moore EE.The next generation in shock resuscitation[J].Lancet,2004,363(9425):1988-1996.

[49]Velasco IT,Pontieri V,Rocha e Silva M Jr,et al.Hyperosmotic NaCl and severe hemorrhagic shock[J].Am J Physiol,1980,239(5):664-673.

[50]王飛,于大鵬,趙廷寶.急性頸脊髓損傷后低蛋白血癥的病因和防治[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2015,32(8):682-685.

[51]孫堅(jiān)彤,顧雪英,趙中.甘油果糖聯(lián)合甘露醇治療顱內(nèi)高壓的療效觀察及分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(13):1108-1110.

[52]Pearse DD,Sanchez AR,Pereira FC,et al.Transplantation of Schwann cells and/or olfactory ensheathing glia into the contused spinal cord:survival,migration,axon association,and functional recovery[J].Glia,2007,55(9):976-1000.

[53]Papastefanaki F,Chen J,Lavdas AA,et al.Grafts of Schwann cells engineered to express PSA-NCAM promote functional recovery after spinal cord injury[J].Brain,2007,130(8):2159-2174.