年齡相關(guān)性黃斑變性的中西醫(yī)研究進(jìn)展?

龔 雁，廖燕紅，郭曉紅，陳安穎，陳 侃，倪 瑤

(1. 寧波市眼科醫(yī)院，寧波 315040； 2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)又稱老年性黃斑變性，是一種與年齡相關(guān)的致盲性退行性視網(wǎng)膜病，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家50歲以上老人視力喪失的主要原因，75歲以上患者超過 25%[1-2]。由于人們平均壽命的延長(zhǎng)，在我國(guó)AMD發(fā)病率呈逐年增高之勢(shì)。AMD以玻璃體中的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neoveascularization，CNV)和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層中的玻璃疣形成為特征[3]。本文主要對(duì)近年來年齡相關(guān)性黃斑變性的中西醫(yī)臨床研究進(jìn)行研究討論，為診斷和治療提供新思路。

1 中醫(yī)對(duì)AMD的認(rèn)識(shí)和治療進(jìn)展

1.1 病因病機(jī)

年齡相關(guān)性黃斑變性中醫(yī)早有類似記載，屬于中醫(yī)學(xué)“視瞻有色”“視瞻昏渺”“視物異形”“青盲”“暴盲”“血灌瞳神”等內(nèi)障眼病范疇?！蹲C治準(zhǔn)繩》認(rèn)為本病“有神老、血少、有元?dú)馊?、有元精虧而昏渺者”，老年人精虧血少、元?dú)馓撊醯仍蚨紩?huì)導(dǎo)致本病的發(fā)生。《蘭室秘藏·眼耳鼻論》記載道：“脾者諸陰之首也；目者，血脈之宗也?！泵}為血之府，脾氣統(tǒng)攝血液在脈運(yùn)行而不溢于脈外。若脾氣虛弱，脾不統(tǒng)血?jiǎng)t可造成黃斑區(qū)出血?！端貑枴酚涊d道：“肝受血而能視?！蹦繛楦胃[，肝腎同源，精血互生；脾運(yùn)化水谷精微，與氣血津液的生成密切相關(guān)。黃斑區(qū)脈絡(luò)尤其豐富，受精血滋養(yǎng)，故肝血和腎精的盛衰與脾胃的運(yùn)化直接影響著黃斑的功能。由此現(xiàn)代醫(yī)家們多認(rèn)為本病與肝脾腎三臟密切相關(guān)。

1.2 辨證論治

白世淼[4]從肝、脾、腎三臟辨證論治，將本病分為肝腎不足型、陰虛火旺型、痰瘀互結(jié)型和脾虛濕困型，對(duì)癥給予滋補(bǔ)肝腎、滋陰降火、化痰軟堅(jiān)和健脾利濕的中藥進(jìn)行治療，療效顯著。李宗智[5]認(rèn)為，該病以脾腎虧虛、精血不足、血分郁熱、心陽不振為本，瘀血、痰濁是其標(biāo)，治療時(shí)干性AMD患者應(yīng)從心脾腎論治，濕性AMD患者應(yīng)從心肝脾腎論治，兼以化痰、祛瘀、軟堅(jiān)。劉懷棟[6]根據(jù)玄府理論再結(jié)合臟腑辨證，認(rèn)為本病辨證分為中虛濕阻、肝郁脾虛、腎虛肝郁，常用黃芪建中湯加減、經(jīng)驗(yàn)方“清肝解郁滲濕湯”及滋陰養(yǎng)血和解湯治療本病。呂海江[7]認(rèn)為，本病以脾氣虛弱為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，治療采用益氣健脾為本，利濕活血為標(biāo)，治療時(shí)注重加強(qiáng)眼與五臟六腑的脈絡(luò)聯(lián)系，以恢復(fù)黃斑功能。

1.3 專方專藥

汪浩[8]將AMD患者共50例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各25例，對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組給予健脾化瘀湯加減治療，用藥組成：炙黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，熟地20 g、丹參20 g，全當(dāng)歸lOg，葛根30 g，五味子6 g，菟絲子10 g，枸杞子20 g，昆布15 g，海藻15 g。連續(xù)治療3個(gè)療程，每個(gè)療程20 d，2組比較結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。張欣桐等[9]將肝腎陰虛型AMD患者120例按隨機(jī)數(shù)字表法分為杞黃顆粒治療組62例，維生素C對(duì)照組58例，治療后顯示杞黃顆粒治療組總有效率96.77%，維生素C組總有效率60.35%。治療組在治療前后視力及中醫(yī)證候的改善明顯好于對(duì)照組，2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。蘇晶等[10]將82例干性AMD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組39例給予維生素C合維生素E口服治療，治療組43例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上合用滋陰補(bǔ)腎片治療，療程均為3個(gè)月。治療組治療后比較，視力較本組治療前提高，中心視野缺損范圍縮小，Amsler表變形格數(shù)減少，中醫(yī)癥狀積分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.4 針刺治療

李桂敏等[11]將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各55例，觀察組給予“餓馬搖鈴”針法，針刺翳明、攢竹穴留針30 min，再取肝俞、腎俞、脾俞不留針。對(duì)照組取穴同觀察組行常規(guī)針刺法治療，留針時(shí)間與觀察組相同，2組均連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示，觀察組在黃斑區(qū)療效、視力、黃斑視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鄭佳等[12]治療37例濕性AMD患者，應(yīng)用體針、梅花針叩刺、穴位注射和耳穴貼壓等針刺綜合療法，比較患者治療前后視力和生存質(zhì)量量表得分，兩者治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后臨床總有效率77. 6%，Amsler方格表檢查總改善率79.2%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)針刺綜合療法治療濕性AMD，患者年齡越小病程越短療效越好。

2 西醫(yī)對(duì)AMD的認(rèn)識(shí)和治療進(jìn)展

2.1 病因認(rèn)識(shí)

AMD是多因素致病的復(fù)雜疾病，可能與年齡、種族、遺傳、環(huán)境、吸煙、飲食、光損傷、代謝障礙、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、眼部原有疾病及心血管疾病和糖尿病等全身性疾病有關(guān)[13]。補(bǔ)體激活、炎癥和脈絡(luò)內(nèi)皮細(xì)胞的喪失已成為AMD致病的關(guān)鍵因素。有研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP作為AMD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，在高危病變視網(wǎng)膜中的不同形式的表達(dá)對(duì)眼組織有直接的影響[14]。目前治療AMD的主要方法有物理療法及藥物療法等。

2.2 物理療法

2.2.1 激光治療 AMD患者視力喪失的主要原因是脈絡(luò)膜新生血管的增生，激光光凝治療能誘導(dǎo)玻璃疣的消退，其治療AMD的作用機(jī)制可能是直接光凝加速玻璃疣自發(fā)吸收的過程，從而誘導(dǎo)玻璃疣的消退[15]。但是激光光凝治療能夠破壞黃斑脈絡(luò)膜新生血管，同時(shí)也會(huì)損害周圍的正常組織。AMD患者經(jīng)過激光光凝治療后，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，有近50%的患者黃斑CNV可持續(xù)存在，導(dǎo)致視力顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)[16]，在2年的隨訪中，預(yù)防性激光治療并不能減少脈絡(luò)膜新生血管的生長(zhǎng)，預(yù)防性激光治療可導(dǎo)致黃斑玻璃膜疣減少，但不會(huì)造成視力損失。

2.2.2 光動(dòng)力療法 光動(dòng)力療法是目前最為常用的方法之一，尤其是應(yīng)用于典型的黃斑中心凹下的CNV。與激光光凝療法相比，光動(dòng)力療法不會(huì)引起醫(yī)源性損傷，更不會(huì)損傷正常的視網(wǎng)膜組織，可顯著改善患者視力且副作用少[17-18]。AMD患者實(shí)施光動(dòng)力療法治療后可出現(xiàn)血栓形成、黃斑CNV收縮或萎縮壞死，對(duì)黃斑CNV淺層以及周圍視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜無不良影響，安全性高，可有效減少滲漏，阻止微小典型性黃斑CNV發(fā)展病變，維持患者視力，降低致盲率[19-20]。使用雷珠單抗和維替泊芬光動(dòng)力療法的聯(lián)合治療，比單獨(dú)使用光動(dòng)力療法更有效[21]，且光動(dòng)力療法與貝伐單抗共同使用在多數(shù)情況下也是有效的[22-23]。

2.2.3 手術(shù)治療 黃斑移植手術(shù)可作為光動(dòng)力療法及激光光凝術(shù)治療中心凹下CNV的替代療法，手術(shù)的基本原理是將中央凹的神經(jīng)纖維層從潛在的CNV重新定位到健康的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜區(qū)域。但這些治療方法都涉及全玻璃體切除術(shù)后伴隨部分或全部視網(wǎng)膜脫落[24]。

2.3 藥物治療

2.3.1 皮質(zhì)類固醇藥物 曲安奈德是由人工合成的一種含氟長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素。研究發(fā)現(xiàn)[25]，曲安奈德是治療AMD使用頻率最高的西藥，可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)等來抑制新生血管的形成，眼周注射曲安奈德可治療鞏膜炎、葡萄膜炎、黃斑囊樣水腫等，玻璃體內(nèi)注射可抑制虹膜、視網(wǎng)膜前及CNV生成。但在治療濕性AMD可能會(huì)出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜下及玻璃體積血、視網(wǎng)膜毒性、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥[26-27]。

2.3.2 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物 目前，新生血管性AMD的首選治療方法為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療。研究顯示[28],VEGF的過度表達(dá)是AMD的主要因素，VEGF可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)黃斑水腫，引起視力下降。近年來，臨床上抗VEGF的5種常用藥物包括哌加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普。但由于VEGF在病理性新生血管形成過程及正常血管發(fā)育中同時(shí)存在，因此抗VEGF藥物也可影響其他正常生理功能，造成不良反應(yīng)。有研究比較了阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗注射的效果，認(rèn)為貝伐單抗與阿柏西普相比具有成本效益，而阿柏西普相比雷珠單抗更具有成本效益[29-31]。

2.3.3 抗氧化性營(yíng)養(yǎng)素 研究顯示[32-33]，抗氧化劑和其他營(yíng)養(yǎng)素，包括類胡蘿卜素、維生素、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、膳食脂肪酸以及膳食碳水化合物對(duì)AMD的易感性有部分影響，這些抗氧化劑和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)共同發(fā)揮保護(hù)作用延緩AMD的進(jìn)展，尤其是對(duì)干性AMD效果顯著。其中，葉黃素和玉米黃質(zhì)可降低26%晚期AMD的發(fā)生概率[34-35]，β-胡蘿卜素、ω-3脂肪酸和鋅則可以降低早期AMD的風(fēng)險(xiǎn)[36]。但某些營(yíng)養(yǎng)素在AMD預(yù)防中的確切作用機(jī)制仍不清楚。

2.3.4 基因治療 雖然AMD是一種復(fù)雜的多因素疾病，但許多遺傳因素與AMD有關(guān)，迄今為止已發(fā)現(xiàn)19個(gè)基因位點(diǎn)[37]?；蛑委煬F(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，其治療機(jī)制是通過把遺傳物質(zhì)作為基因藥物導(dǎo)入人的細(xì)胞去修正原有基因缺陷或者合成新的物質(zhì)，通過校正基因錯(cuò)序、修補(bǔ)遺傳錯(cuò)誤或產(chǎn)生治療因子的方式，阻礙或促進(jìn)特定蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而達(dá)到根本性治療的目的。有報(bào)道顯示，部分病毒載體用于眼部AMD基因治療的研究已進(jìn)入臨床研究階段，但仍存在毒性大、誘發(fā)免疫反應(yīng)等問題[38]。

3 總結(jié)與展望

由于人口老齡化趨勢(shì)日益嚴(yán)峻，全球AMD患者日益增多，其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。中醫(yī)藥治療AMD在提高患者視功能，減少復(fù)發(fā)以及改善患者全身癥狀等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些不足，如有關(guān)針灸及中醫(yī)外治法的報(bào)道較少，缺乏充足的臨床研究依據(jù)和統(tǒng)一的治療方案等，今后需要不斷提高臨床實(shí)驗(yàn)的規(guī)模與質(zhì)量，為中醫(yī)藥治療AMD的臨床推廣提供更多的依據(jù)。西醫(yī)應(yīng)用的一些治療方法，包括激光光凝治療、光動(dòng)力學(xué)療法、手術(shù)治療、皮質(zhì)激素類藥物、抗VEGF藥物、抗氧化性營(yíng)養(yǎng)素及基因治療等，部分臨床療效確切，但其并發(fā)癥和副反應(yīng)明顯，容易反復(fù)，只能改善臨床癥狀，延緩病情發(fā)展，在消除形成CNV刺激因子方面效果仍不理想?？筕EGF藥物治療費(fèi)用成為AMD患者的主要負(fù)擔(dān)，為解決患者治療依從性以及頻繁接受注射的問題，可通過研究開發(fā)緩釋療法和眼內(nèi)給藥裝置等長(zhǎng)效治療方案。目前對(duì)AMD的基因治療和營(yíng)養(yǎng)素治療已有較深入的研究，但對(duì)基因-飲食相互作用的研究甚少，基因-飲食治療可能會(huì)成為治療AMD的重要治療方法?？傊?，探索AMD發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)結(jié)合治療仍有待進(jìn)一步研究。