腸道菌群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響的研究進(jìn)展

吳孝軍，朱路文，葉濤，李宏玉，陳玉宏，唐強(qiáng)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市150001

腸道菌群是指人類胃腸道內(nèi)寄居的種類繁多、數(shù)量巨大的微生物的總稱。腸道內(nèi)定植的菌群與人體長期處于共生關(guān)系，相當(dāng)于宿主的一個功能器官。健康腸道菌群具有改善代謝、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、降壓等功效。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、免疫以及代謝途徑參與腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的雙向調(diào)節(jié)；大腦也可調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，適應(yīng)環(huán)境改變，維持腸內(nèi)微生態(tài)平衡。這些發(fā)現(xiàn)逐漸形成一個新的醫(yī)學(xué)研究熱點，即“菌群-腸-腦軸”[1-2]。腸道菌群在中樞神經(jīng)與胃腸道交互作用中扮演重要角色，影響CNS功能發(fā)育和相關(guān)疾病的發(fā)生[3-4]。

1 菌群-腸-腦軸

腸-腦軸是大腦與腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向調(diào)節(jié)軸，將大腦的情感認(rèn)知與外周腸道的功能緊密連接。腸-腦軸主要包括CNS、腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal,HPA)軸等結(jié)構(gòu)，各系統(tǒng)共同參與對胃腸道和情緒的調(diào)節(jié)。腸道菌群可通過多種途徑影響神經(jīng)和胃腸功能，與腦、腸之間存在交互調(diào)控作用軸，即菌群-腸-腦軸[5-6]。研究表明，抗菌藥物可有效治療肝性腦病，證明腸道菌群與腸-腦軸存在相互作用。近年來發(fā)現(xiàn)，孤獨癥兒童腸道內(nèi)普雷沃氏菌、糞球菌等菌種的豐度明顯降低[7]。腸道菌群通過腸-腦軸影響宿主的應(yīng)激、免疫和焦慮抑郁等活動，腸道菌群失調(diào)可通過腸-腦軸影響CNS疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。

2 腸道菌群對CNS的作用機(jī)制

腸道菌群作為菌群-腸-腦軸的核心，是大腦、胃腸道相互調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)，可通過神經(jīng)遞質(zhì)、免疫、內(nèi)分泌以及代謝產(chǎn)物途徑對CNS功能產(chǎn)生影響。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)

腸道菌群能調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)、多巴胺(dopamine,DA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和 γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric acid,GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)，作用于宿主神經(jīng)，進(jìn)而對CNS產(chǎn)生興奮或抑制作用。

膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵，可產(chǎn)生代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，通過腸-腦軸與大腦發(fā)生交互作用。短鏈脂肪酸可間接調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT，作用于CNS相應(yīng)受體，對神經(jīng)元具有保護(hù)作用[9]。腸道菌群可產(chǎn)生并調(diào)控NE、多巴胺等遞質(zhì)，改變大腦功能[10]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，BDNF表達(dá)降低；補(bǔ)充雙歧桿菌后，BDNF表達(dá)增加[11]。

2.2 免疫

腸道上皮細(xì)胞和黏膜免疫細(xì)胞與特定微生物結(jié)合，可激活相關(guān)信號通路，參與宿主免疫細(xì)胞增生與凋亡。

腸道菌群參與調(diào)控Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)免疫應(yīng)答，其釋放的細(xì)胞因子是免疫途徑中的關(guān)鍵因素。TLR4是重要的免疫識別受體，可經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)相關(guān)功能區(qū)[12]。雙歧桿菌可產(chǎn)生TLR4所需配體，激活宿主天然免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

腸道菌群引起腸道滲透性提高，細(xì)菌代謝產(chǎn)物可刺激宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，增加白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6等炎性因子表達(dá)。腸道菌群產(chǎn)生的IL-1、IL-6可與腦血管相應(yīng)細(xì)胞的IL-1、IL-6受體結(jié)合，產(chǎn)生前列腺素，調(diào)節(jié)大腦活動和功能[12]。

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌

腸道菌群可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，生成胃泌素、腦腸肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)酮等物質(zhì)作用于腦。

腦卒中急性期，血漿中腦腸肽合成和釋放異常，說明腦腸肽在急性腦血管疾病的病理生理過程中發(fā)揮作用[13]。腸道菌群與腦腸肽對維持腸道正常蠕動至關(guān)重要，腸道菌群變化將影響宿主腦內(nèi)腦腸肽含量[11]。

2.4 代謝產(chǎn)物

腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也可直接與CNS交互作用。腸道菌群可產(chǎn)生一氧化碳、一氧化氮、硫化氫等代謝產(chǎn)物，改變血腦屏障細(xì)胞活性，調(diào)控信號分子合成，有利于小膠質(zhì)細(xì)胞高效應(yīng)對炎癥反應(yīng)。腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物，可經(jīng)迷走神經(jīng)進(jìn)入中樞，影響大腦功能；生孢梭菌代謝產(chǎn)物3-吲哚丙酸可作為一種抗氧化劑發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[14]。

3 腸道菌群與CNS疾病

3.1 腦缺血

腦缺血是由于腦血液循環(huán)障礙引起局限性腦組織缺血性壞死以及腦軟化性疾病。炎癥反應(yīng)是腦缺血病理生理過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要由外周免疫細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞為主)介導(dǎo)[15]。免疫系統(tǒng)與定殖在腸道上皮的共生菌群可產(chǎn)生交互作用，是維持免疫細(xì)胞正常功能和生長發(fā)育的重要因素[16]。

人體胃腸道是免疫細(xì)胞聚集地，腸道內(nèi)菌群也是人體最豐富的共生體。腸道菌群失調(diào)可影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)和IL-17+γδT細(xì)胞生成，且兩者均被證實參與腦缺血過程[15]。γδT細(xì)胞多位于腸道上皮表面，主要發(fā)揮固有免疫功能[17]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，γδT細(xì)胞可分泌大量IL-17，并趨化髓樣細(xì)胞，進(jìn)一步加重腦缺血[18]。Benakis等[19]發(fā)現(xiàn)，用抗生素處理過的短暫性大腦中動脈閉塞小鼠模型，梗死面積明顯減少。

3.2 帕金森病

帕金森病是一種以中老年人為主要發(fā)病群體的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為手腳震顫、運動緩慢、身體僵硬。帕金森病最早可能發(fā)生在胃腸道，然后通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)傳播到大腦。對數(shù)萬名胃迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療20年后，帕金森病發(fā)病率降低50%；研究者認(rèn)為，迷走神經(jīng)是聯(lián)系胃腸道病變與神經(jīng)性病變的重要紐帶，是早期診斷帕金森病的重要標(biāo)志[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腸道普雷沃菌科數(shù)量明顯低于正常對照組；腸科桿菌與步行困難、姿勢不穩(wěn)的程度呈正相關(guān)，表明腸道菌群參與帕金森病發(fā)病，并與運動表現(xiàn)相關(guān)[21]。

3.3 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)

AD是一種隱匿性發(fā)病、進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為障礙。腸道菌群中的藍(lán)藻菌產(chǎn)生具有強(qiáng)烈毒性的β-N-甲胺基-L-丙氨酸，使大腦神經(jīng)功能嚴(yán)重退化，是誘發(fā)AD、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵因素[22]。腸道菌群失調(diào)會減少GABA、BDNF在腦內(nèi)的表達(dá)，導(dǎo)致CNS功能紊亂，產(chǎn)生性格改變、認(rèn)知障礙，甚至誘發(fā)AD[23-24]。Bhattacharjee等[25]指出，乳酸菌和雙歧桿菌作為腸道有益菌群，能促進(jìn)谷氨酸生成，增強(qiáng)認(rèn)知功能，有效降低AD發(fā)病率。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致組織中胰島素含量升高，促進(jìn)淀粉樣蛋白合成，并產(chǎn)生破壞性沉積斑，進(jìn)而導(dǎo)致AD發(fā)生[26]。腸道菌群也可調(diào)節(jié)色氨酸代謝，影響5-HT含量；代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可作用于腸內(nèi)分泌細(xì)胞，產(chǎn)生血清素[9,27]，維持神經(jīng)遞質(zhì)平衡。

3.4 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)

MS是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性脫髓鞘病，臨床表現(xiàn)因神經(jīng)纖維髓鞘受損程度而異。MS的發(fā)病與遺傳、免疫和環(huán)境等因素關(guān)系密切[28]。腸道菌群在神經(jīng)脫髓鞘疾病中發(fā)揮重要作用，是介導(dǎo)MS發(fā)生脫髓鞘炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素[29]。MS患者腸道菌群結(jié)構(gòu)較正常人有明顯差別，其中古生菌明顯增高，厚壁菌門明顯減少，這一變化具有潛在的致炎作用；在兒童MS患者發(fā)病早期，與感染有關(guān)的腸道菌群明顯增多，而優(yōu)桿菌和棒狀桿菌則減少[28]。益生菌類的微生態(tài)制劑可抑制MS病程發(fā)展，改善疾病預(yù)后[30-32]。Riccio等[33]指出，適量運動與合理飲食能有效維持腸道菌群的結(jié)構(gòu)多樣性，具有延緩MS復(fù)發(fā)的作用。

3.5 肝性腦病

肝性腦病是一種繼發(fā)于嚴(yán)重肝病后，以全身代謝紊亂伴CNS功能失調(diào)為特點的綜合征，臨床癥狀常以意識障礙、行為失常和昏迷等表現(xiàn)為主。肝性腦病的發(fā)生與腸道屏障功能和腸源性因素有關(guān)。在肝性腦病患者的糞便中，致病菌群數(shù)量明顯增加，而毛螺菌等有益菌群數(shù)量明顯減少[34-36]。感染幽門螺桿菌后，肝性腦病患者體內(nèi)血氨與血漿內(nèi)毒素水平明顯增加，抗幽門螺桿菌治療成為預(yù)防肝硬化向肝性腦病轉(zhuǎn)變的有效手段。益生菌和乳果糖能有效減輕肝性腦病患者的神經(jīng)精神癥狀，改善生活質(zhì)量[37]。利福昔明對肝性腦病療效較好，機(jī)制為抑制腸道有害菌群，降低血氨和內(nèi)毒素對人體的破壞[38]。雖然Dhiman[39]指出，益生菌治療肝性腦病的相關(guān)研究數(shù)據(jù)可能存在嚴(yán)重誤差，但近年來多數(shù)研究均表示，益生元、益生菌等微生態(tài)制劑有益于肝性腦病患者預(yù)后[40-41]。

3.6 精神疾病

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是一種典型的神經(jīng)發(fā)育性障礙?；颊叨鄶?shù)伴有胃腸道功能失調(diào)癥狀，原因多源于腸-腦軸功能紊亂[42]。在孤獨癥小鼠腸道內(nèi)，脆弱擬桿菌的數(shù)量明顯降低；患病小鼠出現(xiàn)精神緊張、社交恐懼，并伴有腸道疾病癥狀；可通過喂食脆弱擬桿菌改善其孤獨癥癥狀。表明ASD與菌群-腸-腦軸之間存在密切聯(lián)系。

精神疾病的發(fā)生與神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌失調(diào)關(guān)系密切。CNS的5-HT能和HPA軸改變是精神疾病發(fā)生的神經(jīng)病理基礎(chǔ)[43-44]。腸道菌群可調(diào)控宿主的HPA軸[45]和色氨酸代謝[46]，與精神疾病的產(chǎn)生可能有關(guān)聯(lián)。重度抑郁癥患者體內(nèi)促炎因子表達(dá)升高，可能是腸道菌群與腸-腦軸交互作用的結(jié)果[47]。

4 腸道菌群失調(diào)的治療

4.1 糞便微生物移植(fecal microhiota transplantation,FMT)

通過提高腸道有益菌的數(shù)量，恢復(fù)腸道菌群正常組成，是治療腸道菌群紊亂的有效手段。動物實驗與臨床研究均表明，益生元和益生菌類制劑對常見的腸內(nèi)外相關(guān)疾病具有防治作用，其機(jī)制與直接抗菌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、維持黏膜屏障完整性有關(guān)[48]。

FMT是一種以恢復(fù)腸道菌群平衡為目標(biāo)的微生物靶向療法。慢性便秘的MS患者在接受FMT治療后，運動功能增強(qiáng)[49]。60例慢性疲勞綜合征患者FMT治療后，一半以上疲勞和嗜睡癥狀得到顯著改善[50]。Xu等[51]發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患兒FMT治療后，臨床癥狀明顯減輕。

盡管如此，F(xiàn)MT推向臨床還需要更多科學(xué)依據(jù)，建立更加完善合理的治療策略[52]。

4.2 運動訓(xùn)練

運動與腸道菌群之間存在交互作用，運動可通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，影響人體健康狀況。Matsumoto等[53]證明，運動訓(xùn)練可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致促短鏈脂肪酸合成類菌門增多。男性橄欖球運動員的腸道菌群種類較不經(jīng)常運動的健康男性明顯增加，其中阿克曼菌增多明顯，其具有保護(hù)消化道黏膜屏障和預(yù)防肥胖的重要作用；來自“美國胃腸道工程”的研究也有相類似發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運動的志愿者，腸道內(nèi)菌群多樣性較為豐富，而多樣性增加是健康腸道環(huán)境的重要標(biāo)志[54]。

4.3 中醫(yī)藥

腸-腦軸的發(fā)現(xiàn)為研究中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機(jī)制提出新的思路，基于腦腸互動的研究成為關(guān)注焦點。

口服中藥進(jìn)入消化道與腸道菌群直接接觸，可調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)與組成。補(bǔ)益類中藥可促進(jìn)腸內(nèi)相關(guān)益生菌的生長與繁殖[55]，而清熱解毒類中藥則具有抑制有害菌生長、繁殖的作用[56]。中藥的多糖成分能改善腸道微生態(tài)，促進(jìn)益生菌生長，發(fā)揮益生元的作用[57]。

針灸可有效調(diào)節(jié)胃腸運動和分泌功能[58]，其機(jī)制與調(diào)節(jié)胃腸免疫反應(yīng)[59]、促進(jìn)胃腸道運動[60]、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)[61]、調(diào)節(jié)腦腸肽產(chǎn)生[62]等因素密切相關(guān)。推拿中的捏脊法具有培元氣、調(diào)陰陽、和臟腑的作用[63]，能較好改善脾虛癥狀，使脾虛大鼠體質(zhì)量明顯上升，改善腸道菌群的紊亂[64]。

5 小結(jié)

腸道菌群參與腸-腦軸間的交互作用，并構(gòu)成菌群-腸-腦軸。腸道菌群可通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌及代謝產(chǎn)物等途徑，對宿主大腦和行為產(chǎn)生影響，明確菌群-腸-腦軸對大腦功能及行為影響的具體作用機(jī)制，有利于我們更好了解和應(yīng)用腸道菌群，改善腸道菌群微環(huán)境的療法有望成為防治一些CNS疾病的有效措施，相信基于菌群-腸-腦軸的CNS疾病治療策略將廣泛應(yīng)用于臨床。

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