ICU獲得性肌無力發(fā)病機制研究進展

馬文巧 濮孟久

ICU獲得性肌無力(ICU-acquired weakness，ICUAW)是重癥監(jiān)護病房患者常見的一種神經(jīng)肌肉疾病并發(fā)癥，表現(xiàn)為遲緩性肢體無力，可累及呼吸肌，導致機械通氣撤機困難，而臨床無其他更合理的解釋病因[1,2]。ICUAW的危險因素包括活動不能、嚴重膿毒癥、持續(xù)性全身炎癥反應、多器官系統(tǒng)衰竭、高血糖、糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯劑的應用、呼吸機撤機困難和長期機械通氣等[1,3]。目前ICUAW發(fā)病機制尚不明確，可能涉及多種不同但相互關聯(lián)的病理生理機制，主要包括以下幾個方面。

1.離子通道功能障礙，神經(jīng)肌肉的興奮性減低

Koch S等研究發(fā)現(xiàn)重癥患者普遍存在運動神經(jīng)膜異常去極化，電壓門控鈉通道功能障礙，肌膜興奮性降低[4]。Llano-Diez M等對ICUAW鼠模型研究發(fā)現(xiàn)蘭尼堿受體和肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶1表達明顯降低，肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放受損，興奮收縮耦聯(lián)受損可能誘發(fā)ICUAW[5]。Nardelli P等通過對膿毒癥大鼠模型的研究認為運動神經(jīng)元興奮性降低是導致膿毒癥虛弱的重要原因，運動神經(jīng)元興奮性減低可導致膿毒癥緩解后仍然遺留殘疾[6]。

2.肌球蛋白/肌動蛋白比率降低，肌肉萎縮

Derde S等研究發(fā)現(xiàn)危重患者腹直肌和股外側(cè)肌的肌纖維變小，蛋白水解酶活性增加，肌球蛋白/肌動蛋白比率降低，肌原纖維蛋白mRNA水平降低，股外側(cè)肌不成熟的乙酰膽堿受體亞基γmRNA表達升高[7]。Wollersheim T等研究認為肌球蛋白重鏈(myosin heavy chains，MyHCs)合成減少和降解增加促使ICUAW發(fā)生，股外側(cè)肌活檢發(fā)現(xiàn)早期肌纖維超微結(jié)構(gòu)破壞，隨后慢和快肌的肌纖維萎縮。MyHC mRNA和蛋白表達下降，萎縮基因MuRF-1和Atrogin1表達增加，早期MuRF-1蛋白含量與晚期肌纖維萎縮和無力的嚴重程度密切相關[8]。Dos SC等研究發(fā)現(xiàn)重癥患者存活者的長期無力與不同程度肌肉萎縮和收縮能力受損有關，持續(xù)的肌肉萎縮與衛(wèi)星細胞含量的降低和肌肉的恢復受損有關，表明可能存在再生能力受損[9]。

3.蛋白合成-分解途徑改變

骨骼肌通過身體活動、新陳代謝和激素的作用來調(diào)節(jié)質(zhì)量。分解代謝的條件或不活動誘導信號通路改變調(diào)節(jié)肌肉丟失的過程。泛素蛋白酶體和自噬溶酶體系統(tǒng)兩種主要的蛋白質(zhì)降解途徑在肌肉萎縮過程中被激活，導致肌肉質(zhì)量下降。這些降解系統(tǒng)由一個轉(zhuǎn)錄相關的程序控制，該程序調(diào)節(jié)這些蛋白水解系統(tǒng)的限速酶表達。胰島素/AKT通路負調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子FoxO和炎性細胞因子激活的NF-kappaB是最先被確認為是萎縮過程的關鍵因素。此后各種途徑和轉(zhuǎn)錄因子被發(fā)現(xiàn)參與了萎縮的調(diào)控[10]。Stana F等研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時四肢肌肉纖維萎縮可能與蛋白酶增強和自噬蛋白水解途徑激活有關，這種反應可由AKT和雷帕霉素哺乳動物靶基因復合體1途徑抑制，AMPK途徑激活而觸發(fā)[11]。

4.微循環(huán)障礙、線粒體功能障礙和氧化應激反應

周圍神經(jīng)微循環(huán)障礙在危重患者神經(jīng)損傷并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮細胞激活可引起內(nèi)皮功能紊亂和血管通透性增加，導致神經(jīng)內(nèi)膜水腫，破壞神經(jīng)元能量和供氧，并最終導致細胞死亡。Fenzi F等研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)生時，人周圍神經(jīng)內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細胞激活，神經(jīng)外膜和神經(jīng)內(nèi)膜血管內(nèi)皮細胞E選擇素表達明顯增加，可能與危重患者的軸突病變有關[12]。線粒體功能障礙是膿毒癥相關多臟器功能衰竭的一個關鍵發(fā)病因素。線粒體功能障礙包括ATP生成減少，活性氧生成增加，鈣調(diào)節(jié)異常，以及線粒體DNA損傷，干擾細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。膿毒性休克體內(nèi)循環(huán)功能障礙，線粒體功能障礙，細胞缺氧，細胞功能障礙，直接影響患者預后[13]。

蛋白水解和氧化應激反應是機械通氣引起膈肌功能障礙的主要影響因素之一。Tang H等研究發(fā)現(xiàn)機械通氣可迅速誘導膈肌Smad3磷酸化，通過SIS3 抑制Smad3活性可抑制機械通氣大鼠膈肌氧化應激和蛋白質(zhì)的降解，膈神經(jīng)刺激可抑制Smad3磷酸化，顯著降低機械通氣誘發(fā)的膈肌蛋白水解活性和氧化應激反應[14]。Callahan LA等研究發(fā)現(xiàn)高血糖誘發(fā)的膈肌無力主要發(fā)生在收縮蛋白水平上，與肌鈣蛋白T耗竭和氧化應激指數(shù)增加有關，應用聚乙二醇超氧化物歧化酶可以很大程度上減輕這種反應，表明超氧化物生成在高血糖引起的膈肌功能障礙中發(fā)揮重要作用[15]。但van den Berg M等研究認為線粒體功能障礙和氧化應激在重癥患者膈肌萎縮和收縮無力的發(fā)展中不起決定性的作用。該研究中36例機械通氣危重患者膈肌活檢分離纖維顯示明顯的萎縮和收縮無力，但未發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體呼吸功能受損和氧化應激標記物水平升高，盡管存在較低含量的融合蛋白，線粒體的能量狀態(tài)和形態(tài)沒有改變[16]。

5.炎癥介質(zhì)

ICUAW動物模型肌肉組織中發(fā)現(xiàn)細胞因子表達增加，補體、趨化因子和細胞因子基因上調(diào)，ICUAW患者肌肉和神經(jīng)組織也發(fā)現(xiàn)了炎癥介質(zhì)，包括細胞因子、抗原呈遞分子、MAC和黏附分子。多種炎癥介質(zhì)的存在表明局部炎癥反應在ICUAW中發(fā)揮作用[17]。Witteveen E等研究發(fā)現(xiàn)重癥患者ICU入院前4天，發(fā)展為ICUAW的患者全身性炎癥反應明顯增強，血漿IL-6，IL-8，IL-10和趨化因子顯著升高[18]。Friedrich O等研究認為IL-1α可逆性地抑制骨骼肌蘭尼堿受體，炎癥介質(zhì)IL-1α可能促使ICUAW發(fā)生[19]。促炎因子腫瘤壞死因子-α能降低電壓依賴性鈉通道的傳導，增加靜息電位，導致超極化，肌膜興奮性降低[20]。

6.制動狀態(tài)

骨骼肌的機械刺激完全喪失是引發(fā)危重病肌病一個重要因素，例如喪失與負重相關的外部應變和與收縮蛋白激活有關的內(nèi)部應變，機械通氣、深度鎮(zhèn)靜和/或藥理癱瘓的ICU患者[21]。Corpeno KR等通過對實驗性ICU大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)制動狀態(tài)是導致肌球蛋白優(yōu)先喪失、肌肉萎縮、快速和緩慢收縮肌肉和肌肉纖維中力量減少的一個主導因素；機械傳感在轉(zhuǎn)錄水平影響線粒體動力學和線粒體自噬，制動狀態(tài)誘發(fā)的肌肉變化可由被動的機械負荷抵消，早期活動與物理治療對于臥床的ICU患者可能具有重要的臨床意義[22]。

7.機械通氣時間過長

機械通氣時間延長可致細胞活性氧產(chǎn)物增加，激活膈肌自噬，引起膈肌功能障礙。Smuder AJ等研究發(fā)現(xiàn)機械通氣期間膈肌線粒體活性氧的產(chǎn)生可促進自噬基因(如LC3，Atg7，Atg12，Beclin1和P62)表達增加，組織蛋白酶L活性增加，靶向抑制大鼠膈肌自噬可預防機械通氣引起的肌肉萎縮和收縮功能障礙[23]。但Azuelos I等通過對小鼠模型研究認為雖然機械通氣可誘發(fā)自噬，但不是誘發(fā)膈肌無力的原因，自噬可能是一種有益的適應性反應，或許可用于治療機械通氣相關的膈肌功能障礙[24]。

8.藥物的影響

動物試驗發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉大鼠機械通氣24小時或自主呼吸24小時均存在膈肌收縮無力和萎縮，提示這可能與藥物作用有關[25]。長期使用非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑和糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)急性四肢麻痹。Larsson L等研究發(fā)現(xiàn)接受了大劑量的皮質(zhì)激素聯(lián)合不同劑量神經(jīng)肌肉阻滯劑的膿毒癥患者出現(xiàn)脊神經(jīng)支配肌肉癱瘓，皮質(zhì)類固醇的應用可能在多種誘發(fā)因素中發(fā)揮主要作用，并伴隨著神經(jīng)肌肉阻滯劑應用的增強、固化[26]。Shimizu K等通過添加100 microM地塞米松誘導正常肌肉組織萎縮建立肌肉萎縮模型，觀察24小時后肌肉收縮力顯著降低，組織中Atrogin-1和MuRF-1表達增加，橫紋肌肌管數(shù)量減少[27]。Derde S等研究認為獨立于其他危險因素，重癥患者皮質(zhì)類固醇治療的持續(xù)時間是低肌球蛋白/肌動蛋白比率的主要危險因素，可加重肌肉萎縮[7]。

綜上所述，ICUAW的發(fā)生涉及多種病理生理機制，與多種危險因素有關，但目前ICUAW尚無特效的治療措施，主要的治療和預防措施包括積極治療原發(fā)病(如膿毒血癥等)，控制感染，控制可能的危險因素(如高血糖、不動)，避免不必要的皮質(zhì)類固醇激素和神經(jīng)肌肉阻滯劑應用等，重癥患者早期活動，積極控制血糖，神經(jīng)肌肉電刺激等可能有助于預防ICUAW發(fā)生[28,29]。因此，建議ICU醫(yī)師、神經(jīng)科醫(yī)師、康復治療師等多學科醫(yī)師參與重癥患者管理，加強ICUAW的早期識別和干預，幫助患者早日康復。

參 考文獻

1 Fan E,Cheek F,Chlan L,et al.An official American Thoracic Society Clinical Practice guideline: the diagnosis of intensive care unit-acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(12): 1437-1446.DOI:10.1164/rccm.201411-2011ST.

2 Cunningham C,Finlayson H.Critical illness polyneuromyopathy[J].journal de l’Association medicale canadienne,2016,188(15): 1104.DOI:10.1503/cmaj.151272.

3 Zorowitz RD.ICU-Acquired Weakness: A Rehabilitation Perspective of Diagnosis,Treatment,and Functional Management[J].Chest,2016,150(4): 966-971.DOI:10.1016/j.chest.2016.06.006.

4 Koch S,Bierbrauer J,Haas K,et al.Critical illness polyneuropathy in ICU patients is related to reduced motor nerve excitability caused by reduced sodium permeability[J].Intensive Care Med Exp,2016,4(1): 10.DOI:10.1186/s40635-016-0083-4.

5 Llano-Diez M,Cheng AJ,Jonsson W,et al.Impaired Ca(2+) release contributes to muscle weakness in a rat model of critical illness myopathy[J].Crit Care,2016,20(1): 254.DOI:10.1186/s13054-016-1417-z.

6 Nardelli P,Vincent JA,Powers R,et al.Reduced motor neuron excitability is an important contributor to weakness in a rat model of sepsis[J].Exp Neurol,2016,282: 1-8.DOI:10.1016/j.expneurol.2016.04.020.

7 Derde S,Hermans G,Derese I,et al.Muscle atrophy and preferential loss of myosin in prolonged critically ill patients[J].Crit Care Med,2012,40(1): 79-89.DOI:10.1097/CCM.0b013e31822d7c18.

8 Wollersheim T,Woehlecke J,Krebs M,et al.Dynamics of myosin degradation in intensive care unit-acquired weakness during severe critical illness[J].Intensive Care Med,2014,40(4): 528-538.DOI:10.1007/s00134-014-3224-9.

9 Dos Santos C,Hussain SN,Mathur S,et al.Mechanisms of Chronic Muscle Wasting and Dysfunction after an Intensive Care Unit Stay.A Pilot Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2016,194(7): 821-830.DOI:10.1164/rccm.201512-2344OC.

10 Sandri M.Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(10): 2121-2129.DOI:10.1016/j.biocel.2013.04.023.

11 Stana F,Vujovic M,Mayaki D,et al.Differential Regulation of the Autophagy and Proteasome Pathways in Skeletal Muscles in Sepsis[J].Crit Care Med,2017,45(9): e971-e979.DOI:10.1097/CCM.0000000000002520.

12 Fenzi F,Latronico N,Refatti N,et al.Enhanced expression of E-selectin on the vascular endothelium of peripheral nerve in critically ill patients with neuromuscular disorders[J].Acta Neuropathol,2003,106(1): 75-82.DOI:10.1007/s00401-003-0704-3.

13 Maestraggi Q,Lebas B,Clere-Jehl R,et al.Skeletal Muscle and Lymphocyte Mitochondrial Dysfunctions in Septic Shock Trigger ICU-Acquired Weakness and Sepsis-Induced Immunoparalysis[J].Biomed Res Int,2017,2017: 7897325.DOI:10.1155/2017/7897325.

14 Tang H,L Kennedy C,Lee M,et al.Smad3 initiates oxidative stress and proteolysis that underlies diaphragm dysfunction during mechanical ventilation[J].Sci Rep,2017,7(1): 14530.DOI:10.1038/s41598-017-11978-4.

15 Callahan LA,Supinski GS.Hyperglycemia-induced diaphragm weakness is mediated by oxidative stress[J].Crit Care,2014,18(3): R88.DOI:10.1186/cc13855.

16 van den Berg M,Hooijman PE,Beishuizen A,et al.Diaphragm Atrophy and Weakness in the Absence of Mitochondrial Dysfunction in the Critically Ill[J].Am J Respir Crit Care Med,2017,196(12): 1544-1558.DOI:10.1164/rccm.201703-0501OC.

17 Witteveen E,Wieske L,Verhamme C,et al.Muscle and nerve inflammation in intensive care unit-acquired weakness: a systematic translational review[J].J Neurol Sci,2014,345(1-2): 15-25.DOI:10.1016/j.jns.2014.07.014.

18 Witteveen E,Wieske L,van der Poll T,et al.Increased Early Systemic Inflammation in ICU-Acquired Weakness; A Prospective Observational Cohort Study[J].Crit Care Med,2017,45(6): 972-979.DOI:10.1097/CCM.0000000000002408.

19 Friedrich O, Yi B, Edwards J N, et al. IL-1α Reversibly Inhibits Skeletal Muscle Ryanodine Receptor. A Novel Mechanism for Critical Illness Myopathy?[J]. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2014, 50(6): 1096-1106. DOI:10.1165/rcmb.2013-0059oc.

20 Guillouёt M,Rannou F,Giroux-Metges MA,et al.Tumor Necrosis Factor alpha induced hypoexcitability in rat muscle evidenced in a model of ion currents and action potential[J].Cytokine,2013,64(1): 165-171.DOI:10.1016/j.cyto.2013.07.007.

21 Kalamgi RC,Larsson L.Mechanical Signaling in the Pathophysiology of Critical Illness Myopathy[J].Front Physiol,2016,7: 23.DOI:10.3389/fphys.2016.00023.

22 Corpeno Kalamgi R,Salah H,Gastaldello S,et al.Mechano-signalling pathways in an experimental intensive critical illness myopathy model[J].J Physiol (Lond),2016,594(15): 4371-4388.DOI:10.1113/JP271973.

23 Smuder AJ,Sollanek KJ,Nelson WB,et al.Crosstalk between autophagy and oxidative stress regulates proteolysis in the diaphragm during mechanical ventilation[J].Free Radic Biol Med,2018,115: 179-190.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.025.

24 Azuelos I,Jung B,Picard M,et al.Relationship between Autophagy and Ventilator-induced Diaphragmatic Dysfunction[J].Anesthesiology,2015,122(6): 1349-1361.DOI:10.1097/ALN.0000000000000656.

25 Bruells CS,Maes K,Rossaint R,et al.Sedation using propofol induces similar diaphragm dysfunction and atrophy during spontaneous breathing and mechanical ventilation in rats[J].Anesthesiology,2014,120(3): 665-672.DOI:10.1097/ALN.0000000000000125.

26 Larsson L,Li X,Edstr?m L,et al.Acute quadriplegia and loss of muscle myosin in patients treated with nondepolarizing neuromuscular blocking agents and corticosteroids: mechanisms at the cellular and molecular levels[J].Crit Care Med,2000,28(1): 34-45.DOI:10.1097/00003246-200001000-00006.

28 Jolley SE,Bunnell AE,Hough CL.ICU-Acquired Weakness[J].Chest,2016,150(5): 1129-1140.DOI:10.1016/j.chest.2016.03.045.

29 Hermans G,De Jonghe B,Bruyninckx F,et al.Interventions for preventing critical illness polyneuropathy and critical illness myopathy[J].Cochrane Database Syst Rev,2014(1): CD006832.DOI:10.1002/14651858.CD006832.pub3.