抗EGFR單抗類靶向藥物在頭頸部鱗癌綜合治療中的應(yīng)用

王孝深，胡超蘇

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心, 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

全球范圍內(nèi)，頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是第6位常見的惡性腫瘤［1］。由于其病變部位隱蔽，而且缺乏特異性癥狀，早期難以發(fā)現(xiàn)，70%以上的患者在確診時(shí)其病變已屬于局部晚期，此時(shí)單一的治療手段（手術(shù)、放療、化療和靶向治療）無法獲得令人滿意的療效，因此多學(xué)科綜合治療的模式被廣泛采納。一系列研究證實(shí)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR) 與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，EGFR在絕大多數(shù)HNSCC中高表達(dá)，明顯影響HNSCC預(yù)后［2］。臨床上常用的抗EGFR的治療性抗體主要包括西妥昔單抗（cetuximab）和尼妥珠單抗（nimotuzumab），前者為人鼠嵌合 型［3］，后者為人源化型［4］。西妥昔單抗的抗腫瘤作用包括抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、抑制轉(zhuǎn)移，且具有增強(qiáng)化療和放療反應(yīng)的能力［5］，早在2004年就獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批準(zhǔn)，2006年獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的授權(quán)，用于聯(lián)合放療治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌［6］。尼妥珠單抗的作用位點(diǎn)和特異性與西妥昔單抗相同，故其抗腫瘤作用相仿；但由于該產(chǎn)品為人源化抗體，因而相較于西妥昔單抗而言，其不良反應(yīng)明顯減輕［7］。大量臨床研究表明，尼妥珠單抗可用于鼻咽癌等頭頸部腫瘤［8-9］、神經(jīng)膠質(zhì) 瘤［10］、食管癌［11］和胰腺癌［12］等上皮源性惡性腫瘤的治療，并已取得可喜的臨床獲益。本文著重論述抗EGFR抗體類靶向治療藥物在HNSCC綜合治療中的應(yīng)用時(shí)機(jī)。

1 聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC的挽救治療

既往接受過手術(shù)、放療、化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的HNSCC患者預(yù)后很差，治療方面通常是姑息性化療或者最佳支持治療。聯(lián)合抗EGFR靶向治療能夠在一定程度上增加化療的敏感性，更有效地控制疾病進(jìn)展。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的療效。結(jié)果顯示西妥昔單抗可提高客觀緩解率（26% vs 10%，P=0.03）［13］，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為4.2個月和2.7個月（P=0.09），中位總生存期（overall survival，OS）為9.2個月和8.0個月（P=0.21）。另一項(xiàng)大樣本量臨床Ⅲ期隨機(jī)分組研究［14］共入組442例局部治療無效的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者，治療方案為試驗(yàn)組：西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU，對照組：順鉑/卡鉑+5-FU，結(jié)果顯示，加入西妥昔單抗將中位OS從7.4個月延長至10.1個月（P=0.04），中位PFS從3.3個月延長到5.6個月（P＜0.001），客觀緩解率也從20%上升至36%（P＜0.001）。需要注意的是，西妥昔單抗可能會增加敗血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：聯(lián)合治療組有9例發(fā)生了敗血癥，而單獨(dú)化療組只有l(wèi)例發(fā)生（P=0.02）。

一項(xiàng)研究分析了尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療34例頭頸部腫瘤患者，其中90%的患者為Ⅳ期，85%為鱗癌，結(jié)果顯示，以腫瘤疾病控制率（disease control rate，DCR）為研究終點(diǎn)，患者年齡小于60歲者優(yōu)于年齡較大者，兩者DCR分別為100%和72.7%（P=0.032）；以總生存期為研究終點(diǎn)，經(jīng)對數(shù)秩多因素檢驗(yàn)，則發(fā)現(xiàn)年齡小于60歲的患者OS為457 d（15.0個月），而年齡較大者為228 d（7.5個月），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。尼妥珠單抗聯(lián)合一線化療方案的療效優(yōu)于聯(lián)合二線、三線和三線以上方案，其緩解率分別為50.0%、32.1%、31.7%和16.3%［15］。

2 聯(lián)合放療作為HNSCC的根治性治療

Bonner等［16］將424例初治的局部晚期HNSCC患者隨機(jī)分為放療組以及放療聯(lián)合西妥昔單抗組，兩組的放療技術(shù)與放療劑量完全一致，但西妥昔單抗組在放療期間每周使用（400 mg/m2，第l周，隨后250 mg/m2，每周重復(fù)）。結(jié)果顯示，與單純放療相比，放療聯(lián)合西妥昔顯著改善了中位局控時(shí)間（24.4個月 vs 14.9個月，P=0.005）；此外，聯(lián)合治療組的中位OS也顯著長于單純放療組（49.0個月 vs 29.3個月，P=0.018），5年生存率分別為45.6%和36.4%。亞組分析顯示，患者在接受西妥昔單抗期間發(fā)生2度及以上痤瘡樣皮疹是良好的預(yù)后因素（P=0.002）。在針對治療造成的不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的分析中，聯(lián)合西妥昔單抗并沒有顯著增加放療的急性不良反應(yīng)如口腔炎，也沒有降低患者的生活質(zhì)量。由于同期放化療是局部晚期HNSCC手術(shù)之外的標(biāo)準(zhǔn)治療，而Bonner研究僅證明放療聯(lián)合西妥昔單抗療效優(yōu)于單純放療，但放療聯(lián)合西妥昔單抗是否優(yōu)于同期放化療需要驗(yàn)證。針對局部晚期口咽癌的RTOG-1016隨機(jī)對照研究就試圖回答該問題，既往的眾多報(bào)道顯示，人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）陽性口咽癌對放化療敏感，預(yù)后良好，由此推斷HPV陽性口咽癌可以降低治療強(qiáng)度。Bonner研究表明放療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗在增加療效的同時(shí)并沒有增加放療相關(guān)的毒性反應(yīng)；而眾所周知，同期放化療雖然可提高腫瘤控制率，但毒性反應(yīng)也明顯增加。因此，RTOG1016研究［17］探討利用西妥昔單抗替代順鉑的可能性，該研究屬于非劣效檢驗(yàn)，來自美國和加拿大的182家醫(yī)療單位，總共納入了849例HPV陽性的局部晚期口咽癌，按照1∶1隨機(jī)分組，研究組接受根治性放療聯(lián)合每周西妥昔單抗治療，對照組接受根治性放療聯(lián)合順鉑單藥3周方案同期化療。兩組的基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位隨訪4.5年之后，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合西妥昔單抗并沒有達(dá)到非劣效的結(jié)果，盡管兩組之間急性毒性和后期毒性反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，腫瘤控制方面西妥昔單抗組無論P(yáng)FS還是局部區(qū)域控制率，都顯著低于順鉑組。該研究提示，即使對于預(yù)后良好的HPV陽性口咽癌，西妥昔單抗也不能替代順鉑。

在一項(xiàng)縮寫為TREMPLIN的Ⅱ期隨機(jī)研究 中［18］，153例局部晚期喉癌和下咽癌患者首先接受了3個周期的TPF方案誘導(dǎo)化療，其中獲得明顯緩解的116例被隨機(jī)分為放療（總量 70 Gy/35次）聯(lián)合西妥昔單抗（方案同前）或順鉑（100 mg/m2，第1、22、43天）的同期治療。結(jié)果顯示，在治療后3個月的喉保留率（主要研究終點(diǎn)）方面，西妥昔單抗組（93%）與順鉑組（95%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；西妥昔單抗組3年的局部復(fù)發(fā)率高于順鉑組（21.4% vs 11.7%），但由于該組患者具有較高的手術(shù)挽救成功率，從而使兩組總體局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.9% vs 10.0%）；在不良反應(yīng)方面，西妥昔單抗組3/4級的照射野內(nèi)皮炎發(fā)生率高于順鉑組（57% vs 26%，P＜0.001），而口腔黏膜炎發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；西妥昔單抗組治療完成率較高（71% vs 43%），可能與順鉑導(dǎo)致的腎功能不全（15.5%）以及血液學(xué)不良反應(yīng)（14.0%）有關(guān)。

另外一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，對比單純放療與放療聯(lián)合尼妥珠單抗在局部晚期HNSCC中的毒性和療效差異［19］，該研究總共入組106例不可切除的Ⅲ期或Ⅳa期HNSCC患者，隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，對照組接受了6～7周放療（每次200 cGy，第1～5天）聯(lián)合安慰劑治療，試驗(yàn)組接受了放療聯(lián)合尼妥珠單抗（每周200 mg）的治療，試驗(yàn)組能顯著提高患者中位生存期（12.5個月 vs 9.5個月，P=0.002 8）及完全緩解率（59.5% vs 34.2%，P=0.002 8）；EGFR（+）患者的中位OS明顯高于EGFR（-）患者（16.5個月 vs 7.2個月），且尼妥珠單抗不增加放療引起的不良反應(yīng)。

鼻咽癌是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤，也有學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)研究［20］，臨床Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者接受3個周期的TPF方案誘導(dǎo)化療，隨后被分為兩組，試驗(yàn)組（82例）接受調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）70 Gy/35次，同期順鉑每周40 mg/m2治療，對照組（73例）接受IMRT 70 Gy/35次，同期尼妥珠單抗每周200 mg治療。兩組的基線特征類似，在研究方案完成率方面，尼妥珠單抗組有97.3%完成了既定方案，而DDP同期放化療組僅40.2%完成了既定方案；短期隨訪結(jié)果顯示兩組的PFS、局部無進(jìn)展生存期（locoregional progression-free survival，LRPFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但放療過程中尼妥珠單抗組的血液學(xué)毒性和消化道毒性明顯降低。

3 聯(lián)合同期放化療作為HNSCC的根治性治療

以DDP為基礎(chǔ)的同期放化療是局部晚期HNSCC非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，Bonner研究表明放療聯(lián)合西妥昔單抗也比單純放療更有效，那么在同期放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗能否進(jìn)一步提高療效，RTOG 0522的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究試圖回答這個問題。該研究總共入組了895例局部晚期HNSCC，隨機(jī)接受同期放化療（超分割放療：總劑量70 Gy/42次；化療：順鉑l00 mg/m2，第l、22天）或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合每周西妥昔單抗。經(jīng)過2.4年的隨訪顯示，兩組患者中90%能夠完成2個周期的DDP同期化療，但聯(lián)合西妥昔單抗組的3/4級口腔炎和照射野內(nèi)皮炎發(fā)生率明顯高于同期放化療組（43% vs 33%和25% vs 15%）。在療效方面，西妥昔單抗組與同期放化療組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2年無進(jìn)展生存率（63.4% vs 64.3%，P=0.67）、總生存率（82.6% vs 79.7%，P=0.17）、局部復(fù)發(fā)率（24.5% vs 19.8%，P=0.92）以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（7.6% vs 12.0%，P=0.07）。該研究表明在同期放化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并不能進(jìn)一步提高腫瘤控制率，反而增加了治療引起的不良反應(yīng)，因此不提倡常規(guī)使用該方案［21］。

另有一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究［22］入組了22例局部晚期HNSCC，順鉑單藥（l00 mg/m2）3周方案同期放化療基礎(chǔ)上每周應(yīng)用西妥昔單抗，總共用10周，放療采用后程超分割技術(shù)（每周5次，1.8 Gy/次，連續(xù)6周，第5和6周每天再加照1次，1.6 Gy/次，總共70 Gy）。2例患者治療過程中死亡，其他的毒性反應(yīng)也不容小覷，研究者認(rèn)為該治療方案毒性太大，因此提前終止了該研究。除了臨床試驗(yàn)，該作者也不提倡常規(guī)應(yīng)用該方案。

法國的GORTEC 2007-01前瞻性多中心Ⅲ期臨床研究［23］探討了在放療同步西妥昔單抗治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡鉑及5-FU同步化療能否進(jìn)一步改善腫瘤控制情況，其中204例為放療+西妥昔單抗+化療組（三聯(lián)組），202例為放療+西妥昔單抗組（二聯(lián)組），兩組的基線特征均衡，三聯(lián)治療組和二聯(lián)治療組的3年P(guān)FS分別為52.3%和40.5%（P=0.015），中位PFS分別為37.9個月和22.4個月；局部區(qū)域失敗率分別為21.6%和38.8%（P＜0.001）；但兩組的3年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率及非腫瘤相關(guān)死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在毒性發(fā)生率方面兩組之間總的3～4度不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，三聯(lián)組比二聯(lián)組有更多的早期死亡率，需要鼻飼飲食的比率更高；另外三聯(lián)組3級及以上的黏膜反應(yīng)發(fā)生率更高，并出現(xiàn)更多的肝功能損傷。

Reddy等［24］設(shè)計(jì)了一項(xiàng)小樣本的2×2隨機(jī)試驗(yàn)，92例不可切除的局部晚期HNSCC被分成同步放化療+尼妥珠單抗組（CRT+Nimo組）和同步放化療組（CRT組），放療+尼妥珠單抗組（RT+Nimo組）和單純放療組（RT組），治療方案放療總劑量為60～66 Gy，順鉑50 mg每周1次（連續(xù)6周），尼妥珠單抗每周200 mg（連續(xù)6周）。結(jié)果顯示，CRT+Nimo組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著高于CRT組（100% vs 70%，P=0.02），RT+Nimo組的ORR顯著高于RT組（76% vs 37%，P=0.02），RT+Nimo組與RT組相比降低了24%的死亡風(fēng)險(xiǎn)；合并尼妥珠單抗者（46例）與未合并者（46例）相比，中位OS分別為49.38個月及16.36個月，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），合并尼妥珠單抗者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%，且安全性良好。經(jīng)過4年的隨訪，尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療顯著提高了總生存率（47% vs 21%，P=0.01），由于這項(xiàng)研究中每組的患者人數(shù)只有23例，選擇性偏倚的影響不容忽視，該結(jié)果有待于更大樣本量的隨機(jī)研究來驗(yàn)證。

2018年ASCO會議上報(bào)道了一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究的結(jié)果［25］，536例Ⅲ/Ⅳ期HNSCC按照1∶1隨機(jī)分為同期放化療組（對照組）和同期放化療聯(lián)合尼妥珠組（研究組），放療70 Gy/35次，同期化療采用順鉑（DDP）單藥每周30 mg/m2，尼妥珠單抗每周 200 mg，兩組患者的基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，同期放化療基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗后，無論是PFS、DFS、LRC都顯著提高，兩組2年P(guān)FS分別為58.9%和49.5%（P=0.023），2年DFS分別為59.2%和49.0%（P=0.028），2年LRC分別為65.1%和56.5%（P=0.018），但OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，除了3～5級黏膜炎研究組明顯增高之外（66.7% vs 55.8%，P=0.01），其他毒性反應(yīng)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 聯(lián)合同期放化療作為HNSCC的術(shù)后輔助治療

RTOG-9501以及EORTC-22931研，已經(jīng)充分證明，同期放化療是HNSCC術(shù)后具有高危因素（切緣陽性或者淋巴結(jié)包膜外侵犯）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但大劑量順鉑同期化療的毒性不可小覷，尤其是老年患者以及腎功能不全患者無法耐受順 鉑［26-27］。術(shù)后具有高危因素的患者是否可以替換為低劑量順鉑或者多西他賽每周方案同期放化療？在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗是否有進(jìn)一步生存獲益？RTOG-0234研究［28］定義的術(shù)后高危因素為：切緣陽性或者淋巴結(jié)包膜外侵犯，或者≥2個陽性淋巴結(jié)。這類患者術(shù)后隨機(jī)分組，根據(jù)化療藥物不同分為DDP組（放療+西妥昔單抗+每周DDP 30 mg/m2）和多西他賽組（放療+西妥昔單抗+每周多西他賽15 mg/m2），放療總量為58～66 Gy（2 Gy/次，每天1次，1周5次），中位隨訪期為4.4年（范圍0.2～6.0年），2年OS分別為69%和79%，2年DFS分別為57%和66%，3/4級的骨髓抑制率分別為28%和14%，多西他賽組的毒性輕但療效優(yōu)于DDP組。兩組無論是OS還是DFS，都明顯優(yōu)于RTOG-9501研究的結(jié)果，但局部區(qū)域控制率彼此接近；此外，多西他賽組與RTOG-9501相比明顯降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

5 聯(lián)合新輔助化療作為HNSCC的根治性治療

抗EGFR靶向治療聯(lián)合新輔助化療的靈感來自于EXTRME研究，既然西妥昔單抗聯(lián)合化療提高了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移HNSCC的緩解率和PFS，那么對于初治的局部晚期HNSCC（尤其是大腫塊和希望保喉治療的患者），西妥昔單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療或許更能獲益。臨床上已經(jīng)有多個前瞻性單臂Ⅱ期研究［29］，無論腫瘤緩解率還是近期的OS確實(shí)令人鼓舞，但包含的病例數(shù)較少，難免有選擇性偏倚，而且隨訪時(shí)間尚短。國內(nèi)也有學(xué)者針對尼妥珠單抗開展了類似的研究。一項(xiàng)針對鼻咽癌的回顧性研究［30］分析了296例接受抗EGFR靶向治療的患者，其中149例在誘導(dǎo)化療階段聯(lián)合抗EGFR靶向治療，147例在同期放化療過程中聯(lián)合抗EGFR靶向治療，中位隨訪時(shí)間為42個月（1.27～64.8個月），結(jié)果顯示抗EGFR靶向治療早期介入明顯提高了DFS（84.3% vs 74.3%，P=0.027），但兩組之間OS、DMFS以及LRRFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組總的3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曾崢［31］報(bào)道了104例晚期頭頸腫瘤患者（其中上頜竇癌10例，舌癌30例，腭癌15例，口底癌20例，頰黏膜癌20例，牙齦癌9例）行尼妥珠單抗聯(lián)合化療，其中尼妥珠單抗注射2～8次。104例患者中60例獲得手術(shù)治療，完全緩解10例，部分緩解50例，10例無法評價(jià)，病灶穩(wěn)定29例，疾病進(jìn)展5例，近期緩解率為57.7%。僅有5例出現(xiàn)輕微皮疹，其余患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另有一項(xiàng)研究［32］入組了初治的40例可切除的HNSCC患者，以尼妥珠單抗（400 mg第1天）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2，第1天）和5-FU（750 mg/m2，第1～5天）3周方案作為誘導(dǎo)化療，兩個周期誘導(dǎo)化療后腫瘤緩解率為85.0%(34/40）；24例（60.0%）影像學(xué)降期，其中21例（52.5%）達(dá)T降期，8例（20.0%）達(dá)N降期；27例患者行誘導(dǎo)化療后手術(shù)治療，其中20例（74.1%）為保留器官功能的局部切除手術(shù)；4例術(shù)后原發(fā)灶病理完全緩解，占總?cè)虢M患者數(shù)的10.0%（4/40），占總手術(shù)患者的14.8%（4/27）。研究中僅2例（5.0%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐、口腔炎、血小板減少各1例（2.5%），1例患者出現(xiàn)Ⅱ度腎功能不全，1例患者出現(xiàn)Ⅰ度皮疹。誘導(dǎo)化療階段聯(lián)合抗EGFR靶向治療是否能夠帶來腫瘤控制率的提高有必要進(jìn)行大樣本、多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究來證實(shí)。

6 西妥昔單抗與尼妥珠單抗的選擇

至于西妥昔單抗和尼妥珠單抗哪個毒性更低，療效更好，目前尚缺少大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果來證實(shí)。實(shí)際用藥的選擇依靠臨床醫(yī)生自己的偏好。西妥昔單抗屬于人鼠嵌合型抗體，其人源化程度為70%；而尼妥珠單抗為人源化抗體，其人源化程度為95%，因而后者較前者出現(xiàn)人抗小鼠抗體（human anti-mouse antibody，HAMA）反應(yīng)的概率和程度明顯降低，后者皮膚黏膜反應(yīng)也少于前者。有一篇基于公開發(fā)表文獻(xiàn)資料的meta分析［33］納入了19項(xiàng)隨機(jī)對照研究，1 201例鼻咽癌患者在綜合治療過程中或接受了西妥昔單抗，或接受了尼妥珠單抗，結(jié)果顯示尼妥珠單抗組對于鼻咽原發(fā)病灶的完全緩解率、總體緩解率高于西妥昔單抗組；兩組在骨髓抑制、放射性皮炎、口腔黏膜炎和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在1年和2年的OS率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是尼妥珠單抗組的3年OS率優(yōu)于西妥昔單抗組。由于該meta分析的原始數(shù)據(jù)不是基于頭對頭的隨機(jī)對照研究，而是多項(xiàng)臨床研究的匯總，不同研究中心的參與以及應(yīng)用不同的方案進(jìn)行臨床研究，故存在較大的異質(zhì)性，所以要慎重對待結(jié)果。希望今后能開展多中心大樣本的西妥昔單抗和尼妥珠單抗頭對頭比較的隨機(jī)對照研究，以明確其優(yōu)劣。

抗EGFR靶向治療在局部晚期HNSCC綜合治療中扮演重要角色，無論與化療聯(lián)合還是與放療聯(lián)合，無論在哪個時(shí)機(jī)介入，都有臨床獲益的研究報(bào)道；但是如何聯(lián)合、何時(shí)聯(lián)合才能在實(shí)際臨床應(yīng)用中患者獲益最大，同時(shí)將毒性反應(yīng)控制在最小的限度，使得成本效益比最高，尚需要進(jìn)一步探索研究。